阿霉素对脑恶性胶质瘤间质化疗研究进展

覃超　莫万彬

摘要：脑胶质瘤是中枢神经系统发病率最高的肿瘤，且呈恶性浸润性生长，具有高病死率及高复发率，是神经外科最难治的肿瘤之一。目前对脑恶性胶质瘤的治疗以手术切除，术后放化疗为主。由于肿瘤的生长特征，手术全切难度大；静脉化疗由于受到血脑屏障及药物全身毒性的限制，使得常规的治疗方案效果不佳。广谱抗肿瘤药物阿霉素对脑恶性胶质瘤细胞有较强的杀伤效果，间质化疗能绕过血脑屏障阻碍，同时无全身化疗的不良反应，有望成为控制脑胶质瘤术后局部复发的有效治疗手段。笔者就阿霉素对脑恶性胶质瘤间质化疗的理论基础、化疗方法、相关实验研究进展进行综述。

关键词：阿霉素；间质化疗；恶性脑胶质瘤

中图分类号：R739.41 文献标志码：A 文章编号：1008-2409（2016）05-0150-05

脑胶质瘤占中枢神经系统肿瘤的44.69%，多发于中青年，发病率、复发率及病死率较高，是神经外科难治性疾病之一。近40年以来，随着医学技术的发展，脑胶质瘤的治疗已愈加规范，但治疗效果并没有得到明显的改善，其中恶性程度最高的胶质母细胞瘤，采用目前标准的术后替莫唑胺同期放疗及辅助化疗进行治疗，5年生存率不足10%。单纯手术治疗极易复发，术后常规静脉化疗受到血脑屏障的影响效果不佳。由于脑胶质瘤具有浸润性生长，极少发生颅外转移，且绝大部分有原位复发的特点，局部化疗已经在基础研究及临床实践上证明为行之有效的方法。近年来，使用广谱抗肿瘤药物阿霉素行局部间质化疗的研究表明，阿霉素对恶性脑胶质细胞瘤术后复发及预防方面有积极的作用。笔者简要综述这方面的研究进展。

1阿霉素间质化疗的基础理论

1.1阿霉素间质化疗的特点

阿霉素是从60年代末开始就已经进入临床的蒽环类化合物，其为周期非特异性广谱抗肿瘤化疗药物，对G2期的腫瘤细胞特别敏感，其主要作用机制是直接嵌入细胞DNA核碱基对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成而起到抗肿瘤的作用。体外药敏实验及动物实验均证明其对脑胶质瘤有明显的杀伤效果，且对脑组织的毒性不大。由于阿霉素为水溶性，难以透过血脑屏障，且有一定的心脏毒性，使得其静脉应用于脑胶质瘤受到了限制。而通过0mmaya囊将药物送达瘤床，可直接作用于肿瘤细胞，可显著减少药物用量并提高疗效，达到高效低毒的目的。

1.2脑恶性胶质瘤的特点

颅内脑胶质瘤一般为单发，呈浸润性生长且生长迅速，很少发生远隔部位及颅外转移。Hochberg等的临床研究发现，90%以上的恶性胶质瘤在原发切除部位2 cm之内复发，转移至中枢之外的概率很少。所有这些特点均为脑胶质瘤术后行间质化疗提供了合理的依据。

1.3脑恶性胶质瘤的传统治疗

目前对脑胶质瘤行手术切除仍然是一种很重要的诊断和治疗手段，对位于功能区的肿瘤应提供足够的组织来获取病理诊断和分级，术后行放射治疗及全身化疗。在缺乏随机试验的资料中，对于复发或者进展的疾病很多药物现在认为是可以应用的，包括替莫唑胺、亚硝脲、PCV和铂类。但目前的抗肿瘤药物通常以静脉或者口服给药，通过血脑屏障的障碍及药物毒性反应就成为这些药物共同面对的问题。

1.4阿霉素间质化疗的优点

有动物实验研究证明，向动物脑瘤局部注入控释化疗药物可以保持局部较高的药物浓度，并可维持长时间的作用，又避免全身不良反应，明显延长荷瘤动物的生存期。Bodell等实验证实，在脑组织中行局部间质化疗时，局部药物浓度可达静脉给药时的113倍以上，在局部组织中药物渗透可达2.5 cm。最大限度地使肿瘤细胞暴露于药物，疗效优于全身用药，还可以减少术后联合治疗中其他药物的种类和用量，明显降低化疗药的不良反应及患者对化疗的恐惧。化疗药物体外敏感性实验证明阿霉素对肿瘤细胞有较强的杀伤效果。药物作用部位只限于病灶局部，减少了药物用量，且药物不进入血液循环，无全身不良反应，无肝脏首过效应，对骨髓等造血系统无影响。间质化疗避开了血脑屏障，可以将不溶性药物和细胞周期特异性药物等用于胶质瘤的治疗。术后植入Ommaya囊，术后可经Ommaya囊直接多次给药，操作简便，可减少患者经济负担，并可长期维持病灶局部药物高浓度水平。这使阿霉素间质化疗有望成为控制胶质瘤局部复发的有效治疗手段。

2阿霉素间质化疗的方法

所有患者均在插管全麻下行开颅肿瘤切除术，术中均在显微镜下切除肿瘤，关颅时留置Ommaya化疗囊，将Ommaya囊置于颅骨外帽状腱膜下，化疗囊的导管开口端置于颅内肿瘤腔中，回置骨瓣，常规关颅。术后1～8周开始通过Onunaya囊将阿霉素溶液直接注入术灶残腔内，2.5～5.0 mg/次，间隔6～8周，1年后间隔4个月，2年后间隔6个月。同时配合替尼泊苷（Vm-26）与洛莫司丁（MeCCNU）全身化疗，定期复查头部CT及MRI以了解有无肿瘤复发及脑水肿。

3阿霉素间质化疗的实验与临床研究

大量的国外实验研究表明肿瘤体外药敏检测与临床疗效存在一定的相关性，体外药敏检测的结果能够较好地指导临床用药，提高临床疗效以及延长患者的生存期。有体外药敏实验研究表明，对比临床上常用的8种肿瘤化疗药物：5-氟尿嘧啶（5-Fu）、卡铂（CBP）、顺铂（DDP）、阿霉素（ADM）、甲氨蝶呤（MTX）、依托泊苷（VP-16）、丝裂霉素（MMC）、长春新碱（VCR），结果8种肿瘤化疗药对原代脑胶质瘤的抑制效率依次为：ADM>MMC>DDP>VCR>5-Fu>VP-16>CBP>MTX，其中阿霉素对原代肿瘤细胞的抑制率达到了95.54%。有动物实验表明，向脑胶质瘤模型大鼠脑内分别注射阿霉素脂质体，通过对比实验组与对照组，实验组脑肿瘤生长明显受到抑制，荷瘤大鼠存活时间延长。有临床研究表明，按手术治疗方式将脑胶质瘤患者分为A组（单纯手术组）和B组（术后仅做全身放、化疗组）以及C组（在术后做放、化疗的基础上植入化疗泵局部化疗组），对生存时间、生存率进行比较，结果提示：ABC 3组中位生存期分别为18.7个月、25.2个月和31.8个月，绘制生存曲线经Log-rank法检验三者存在差异（X²=15.014，P<0.05），C组优于B组，B组优于A组，两两比较得出3组间均存在差异（P<0.05），3组1、2年生存率在统计学上不存在差异（P>0.05），只有3年生存率存在差异（P<0.05），在临床上，盐酸多柔比星控缓释局部化疗在脑胶质瘤术后治疗上能增加术后患者生存率，预后良好。

4存在的问题及展望

经Ommaya囊行颅内肿瘤间质化疗的应用不仅限于脑胶质瘤，有临床研究表明，对脑淋巴瘤行Ommaya囊间质化疗是安全有效的。对于部分脑转移瘤，如肺腺癌囊性脑转移瘤，也有研究表明Ommaya囊置入联合放化疗治疗肺腺癌来源的囊性脑转移瘤是一种有效并相对安全的治疗方法。近年来，对脑恶性胶质瘤患者行阿霉素间质化疗的研究有了一定的进展，但仍存在很多问题需要解决，如间质化疗后出现的并发症：手术伤口愈合不良、脑水肿、迟发出血等。目前对于化疗药物的选择方案比较单一，由于脑肿瘤的耐药机制，化疗药物的选择对治疗有关键作用，为患者提供个体化的治疗方案可有效提高疗效。再者，目前使用的间质化疗载体Ommaya囊无法实现控释化疗药物。伴随着更加高效且低毒性化疗药物的出现以及新型控释材料、技术的出现，间质化疗有望成为一种有效治疗脑恶性胶质瘤的方式。