胎儿宫内生长受限的研究进展

刘文静　廖亮荣

摘要：近年来越来越多的证据证明低出生体重儿与代谢性疾病密切相关。目前大多数研究仅限于动物模型阶段，其发病机制是胎儿宫内营养受限导致机体适应性改变、影响基因易感性及出生后外界环境共同作用的结果。人类的研究需要大量的随访资料和实验室数据来预防和干扰成年期疾病的发生。

关键词：宫内生长受限；基因；营养不良

中图分类号：R714.7 文献标志码：A 文章编号：1008-2409（2016）05-0125-04

Baker最早提出节俭基因学说，即子宫内营养受限、低出生体重与代谢性疾病（成人心血管疾病的风险、葡萄糖耐量异常、2型糖尿病和肥胖）都有着很强的相关性。近年研究表明，子宫内环境受限对成人健康产生有害影响，并影响许多器官和组织，包括骨骼肌、心脏、胰腺、肝脏、血液和大脑，IUGR动物模型提供了广泛的支持人类流行病学研究的证据。节俭表型编程是胎儿在子宫内形成，其赋予后代增加容量来存储燃料而不是消耗能量。这种明显的适应性反应涉及胎儿代谢改变，完全可以节省能量消耗，允许增长关键的器官，如大脑，以牺牲其他组织如肌肉。因此，当提供给胎儿的营养有限，胎儿通过生理变化适应这个环境，增强其在这些条件下生存的能力。但是，如果胎儿出生在一个营养物质丰富的环境中，未来环境和实际环境之间的差异，孩子出生可能会有增加疾病风险。

1母体因素引起的代谢变化

1.1三大营养物质

母代妊娠期营养不足会使得子代miRNA表达改变，成年后发生胰岛素抵抗的概率提高。妊娠期中、重度营养匮缺都可导致后代低出生体重、食欲过盛、继发性代谢综合征（高血压、高胰岛素血症、肥胖、神经内分泌基因表达变异及高瘦素血症），母體妊娠影响可以传代，并提高后代成年后慢性疾病风险。

1.2微量元素及其他

大鼠妊娠期饲喂缺铁饲料，后代出生后饲喂高脂饮食，可引起内脏脂肪堆积、动脉压升高。Kumar等发现，大鼠妊娠期缺乏维生素B₁₂和泛酸可引起后代脂肪升高、脂代谢异常，原因是皮质类固醇应激或脂肪细胞功能发生了变异。人类妊娠18周缺乏维生素B₁₂，后代6岁时脂肪含量偏高，有胰岛素抵抗症状，妊娠期低蛋白可引起后代肾脏肾单位数目下降，β细胞数减少，肝小叶增大、数量减少，肌肉含量下降，内脏脂肪中较大脂肪细胞比例升高，引起高血压、高血脂、肥胖和葡萄糖耐受性不良。

2胚胎的遗传代谢改变

2.1营养物质的代谢途径

最近，在子宫内营养不良小鼠在成年线粒体质子泵呼吸、脂肪酸氧化能力和最大氧化磷酸化产能减少。这些发现符合在成人心脏组织呼吸减少，肥胖和2型糖尿病和心脏的减少能量转换均与心力衰竭有关。母体营养不足改变子代心脏的线粒体代谢，它可能增加后代患其他心血管和代谢疾病的风险。

营养不良时，子宫内皮质醇应激性升高，对胚胎产生影响，可能诱发代谢疾病。皮质醇浓度与血压和胰岛素抵抗密切相关。根据临床调查，IUGR新生儿血清皮质醇、血压均偏高；另一项研究显示，出生体重较高的人成年后血清皮质醇偏低，可能糖皮质激素是生命早期程序化的重要介质和靶点。子宫内营养不良导致下丘脑食欲中枢程序重组排序，从而引发初生期乃至成年以后的代谢疾病。

胚胎对营养调控影响很敏感，很多营养物质作为甲基供体为生命早期甲基化做贡献。氧化应激可以在营养不良的情况下导致多种代谢紊乱，尤其是孕期氧化应激，它是后代成年代谢病的根本原因。妊娠期营养紊乱或者营养不均衡都会改变后代的生理节律，进而引发肥胖、高血压等代谢病。

2.2表观遗传的机制

表观遗传修饰是指DNA和染色质的修改导致基因表达改变，而不改变DNA序列本身。这些修改包括DNA甲基化、基因组印记和染色质修改，例如组蛋白翻译后修饰。这些表观遗传修饰改变了转录因子特定的启动子和/或改变染色质构象，进而调节基因的表达。因此，基于此种母体环境因素的胎儿基因组的表观遗传修饰可能重置胎儿的代谢状态，使产生的后代表型最适合未来环境并保持到成年，证据表明，生长发育的关键时期环境因素作用可以改变表观基因组。

2.2.1基因组印记 人类的孕产妇营养不良与表观遗传变化的数据是有限的。在一项研究中，分析了一个暴露在寒冷饥饿冬天子宫里的荷兰成年人的DNA基因组，与他们未曝光的同性兄弟姐妹相比，在饥荒期间存在宫内营养不良成年人，显示有低甲基化胰岛素样生长因子ii基因，而母本印记基因是哺乳动物生长的关键因素。

2.2.2基因的甲基化 动物模型可以增加人类对IUGR的有害影响机制的理解。在另一项研究中，老鼠孕期蛋白质缺乏导致断奶的后代肝脏的皮质激素受体（GR）和过氧物酶体proliferator-activated受体α（PPARct）基因的甲基化减少，这与更大的GRmRNA的表达和PPARct有关，两者均参与葡萄糖和脂质代谢。IUGR与改变GLUT4启动子转录因子结合有关，这是组蛋白沉默子修饰减少和GLUT4基因表达减少，故骨骼肌胰岛素抵抗和葡萄糖摄取减少，IUGR大鼠体内甲基化过氧物酶体proliferator-activatedreceptor-γcoactivator-1α（PGC-1α）增多。

2.2.3染色质修改 线粒体在代谢中发挥关键作用，它负责基质中产生能量，支持ATP合成，可以满足一个细胞几乎所有的能源要求。线粒体功能障碍与许多疾病，包括肥胖和2型糖尿病有关，因此，线粒体功能障碍可能是子宫内营养与成年生活和疾病之间的联系。IUGR影响骨骼肌线粒体生物起源和功能，与线粒体DNA含量减少和基因低表达水平降低有关。这些骨骼肌改变符合节俭基因的表型，这将是成人在优越环境中患营养代谢性疾病的一种解释。

综上所述，产妇的饮食可以诱导肌肉的表观遗传变化与改变相关基因的表达。机体应对环境和生理挑战有非凡的适应能力，例如改变其大小、组成和携氧能力，进而诱导其基因表达、生化和代谢的变化，因此，骨骼肌通过修改功能特征适应代谢需要。长期营养不良对胎儿产生的影响还不完全明确，有些隔代遗传，也就是说宫内营养不良导致表型基因的改变可遗传。