咪唑-1-乙酸的合成工艺改进

宗智慧，张恩立，袁 明，陶兆林

蚌埠医学院公共课程部，安徽蚌埠，233030

咪唑-1-乙酸的合成工艺改进

宗智慧，张恩立，袁 明，陶兆林*

蚌埠医学院公共课程部，安徽蚌埠，233030

以咪唑和溴乙酸乙酯为原料、KOH为缚酸剂、丙酮为溶剂合成了咪唑-1-乙酸乙酯，再经水解制得了咪唑-1-乙酸，并经1HNMR和13CNMR对其结构进行了表征。考察了原料投料比、KOH用量、反应温度及反应时间等因素对反应的影响，并用正交实验进行了条件优化，优化条件为“原料投料比，1∶1.2；KOH用量，1.5当量；反应温度，40℃；反应时间，4 h；水解试剂，15 mL水-乙醇(2∶1)，水解温度，5℃；重结晶溶剂，水-丙酮(1∶10)，咪唑-1-乙酸含量大于99.5%”。总收率达80%以上。

咪唑-1-乙酸；合成；工艺研究

咪唑-1-乙酸是合成唑来膦酸的重要中间体，唑来膦酸是瑞士诺华公司研发的新型二膦酸盐类药物，主要用于治疗恶性肿瘤转移引起的骨痛、高钙血症和骨质疏松等，具有药量小、体外作用强、疗效好、耐受性好等优点[1-3]。自上市以来，其所占的市场份额逐年提高，是目前临床应用最广泛也是药理活性最强的二磷酸盐类药物之一。咪唑-1-乙酸的合成方法已有多篇文献报道，但文献报道的方法普遍存在收率低，操作繁琐，需要使用相转移催化剂，溶剂为有毒、有腐蚀性或管制试剂等问题，不适用于工业化生产[4-8]。

本文以咪唑和溴乙酸乙酯为原料，丙酮为溶剂，KOH为缚酸剂，经过反应制得咪唑-1-乙酸乙酯。酯粗品不经纯化直接进行水解反应得到咪唑-1-乙酸粗品，粗品经重结晶得咪唑-1-乙酸纯品，总收率达80%以上，纯度大于99.5%。反应操作简便、成本低、收率高，适用于工业化生产。反应式如图1。

图1 咪唑-1-乙酸的合成路线

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

核磁共振波谱仪(德国Bruker ARX-500M)；高效液相色谱仪(美国 waters 1525型)；旋转蒸发仪(德国RV10Basic plus)；集热式恒温加热磁力搅拌器(DF-101S，河南兄弟仪器设备有限公司)；电子精密天平(FA1004,天津天马衡基仪器有限公司)。

咪唑(AR, Aladdin chemistry Co.Ltd),溴乙酸乙酯(AR,常州夏青化工有限公司),氢氧化钾(AR,汕头市西陇化工厂有限公司),无水硫酸钠(AR,西陇化工股份有限公司),三氯化磷(AR,天津光复精细化工研究所),盐酸(AR,北京化工厂),正己烷(AR,上海晶纯试剂有限公司), 丙酮(AR, 北京化工厂)。

1.2 化合物的合成与精制1.2.1 咪唑-1-乙酸乙酯的制备

将1.36 g干燥的咪唑加入50 mL圆底烧瓶，加入15 mL丙酮，搅拌待固体完全溶解后加入1.13 g氢氧化钾，加完后继续搅拌反应2 h，滴入2.66 mL溴乙酸乙酯，滴完后升温至40℃继续搅拌反应4 h，稍冷却后抽滤，滤液用无水硫酸钠干燥，浓缩至无溶剂残留，制得得咪唑-1-乙酸乙酯粗品，粗品不经纯化直接投入下一步反应。

1.2.2 咪唑-1-乙酸的制备

将5 mL乙醇加入1.2.1所制得的咪唑-1-乙酸乙酯粗品中搅拌使酯溶解，加入10 mL水，75℃搅拌反应至TLC监测显示水解完全，将反应液减压浓缩后加入5 mL丙酮，搅拌、静置、抽滤，滤饼真空干燥8 h后制得咪唑-1-乙酸粗品2.20 g,前两步反应粗品总收率87.23%。

1.2.3 咪唑-1-乙酸的精制

咪唑-1-乙酸粗品2.20 g于80℃加水至恰好完全溶解，搅拌冷却至室温,边搅拌边滴入所加水量10倍量的丙酮，静置后抽滤，滤饼干燥后得咪唑-1-乙酸纯品2.03 g，收率92.27%。HPLC测定其纯度为99.98%；1H-NMR(D2O)δ：4.70(2H，s,1'-CH2)，7.29(1H，s,4-CH)，7.30(1H，s,5-CH)，8.54(1H，s,2-CH)；13C-NMR(D2O)δ：51.74(1'-C)，119.28(2'-C)，122.92(4-C)，135.35(5-C)，172.42(2-C)。与文献报道一致[9-10]。

2 结果与讨论

2.1 原料投料比对咪唑-1-乙酸收率的影响

原料的投料比是影响反应情况的重要因素，固定其他条件不变，对投料比对反应的影响进行了考察，考察结果见表1。由表1可见，当溴乙酸乙酯的投料量小于1.2当量时，反应收率随溴乙酸乙酯投料量的增加而提高，当溴乙酸乙酯投料超过1.2当量后，其投料量对反应收率影响不大，所以选择1.2当量作为最佳反应条件。

表1 原料投料比对反应的影响

2.2 KOH用量对咪唑-1-乙酸收率的影响

固定其他条件不变，进一步对KOH的用量进行了筛选，筛选结果见表2。由表2可见,当KOH的用量小于1.5当量时，反应收率随KOH用量的增加而提高，超过1.5当量后其对反应收率的影响不大，当KOH用量达到2.5当量后反应收率反而有所下降，这可能是由于过多的KOH吸附了一部分产品。故KOH的最佳用量为1.5当量。

表2 碱用量对反应的影响

2.3 反应温度和反应时间对咪唑-1-乙酸收率的影响

固定其他条件不变，对加乙酸乙酯后的反应温度和反应时间进行了考察，结果见表3。表3显示反应温度为40℃时反应结果最好，温度继续升高可能造成副产物增多而导致产率下降；反应开始4h后反应基本完成。

表3 反应温度和反应时间对收率的影响

2.4 水解试剂、试剂用量及反应温度对咪唑-1-乙酸收率的影响

咪唑乙酸乙酯难溶于水，故考虑在水解时加入适量机溶剂以促进其溶解，乙醇为廉价低毒的常用试剂，故选用乙醇来促进咪唑乙酸乙酯与水的互溶。本文对溶剂比例、溶剂用量及水解温度进行了考察，结果见表4。由表4可知，当水与乙醇比例为2∶1、溶剂总量为15 mL时，反应情况最好；水解温度为75℃时，反应收率最高。这可能是由于温度太低时反应难以进行完全，而温度太高会导致副反应增多而使收率降低。

表4 水解试剂、试剂用量及反应温度对反应的影响

2.5 重结晶条件对咪唑-1-乙酸收率的影响

用不同溶剂对咪唑-1-乙酸粗品进行重结晶，实验结果如表5。由表5可知，以丙酮作为不良溶剂，水与丙酮比例为1∶10时所得咪唑乙酸的收率和纯度都比较理想。

表5 重结晶条件的筛选

3 结 论

在大量实验的基础上对咪唑-1-乙酸的合成工艺进行了改进，产物的结构通过1H-NMR和13C-NMR进行了表征。考察了投料比、KOH的用量、反应温度、反应时间等对产品收率的影响,用正交实验进行了条件优化，优化条件为“原料投料比，1∶1.2；KOH用量，1.5当量；反应温度，40℃；反应时间，4h；水解试剂，15 mL水-乙醇(2∶1)；水解温度，75℃；重结晶溶剂，水-丙酮(1∶10)，咪唑-1-乙酸含量大于99.5%”。总收率达80%以上，明显高于相关文献[4-10]。该法操作简便、工艺绿色、收率高，有一定实用价值，产物可直接用于合成唑来膦酸。

[1]李倩,孙保雷.药物唑来膦酸钠的合成工艺分析与改进建议[J].南方农机,2015,(11):76-77

[2]Widler L,Jaeggi K A,Glatt M,et al.Highly potent germinal bisphosphonates from pamidronate disodium (aredia) to zoledronic acid (zometa)[J].J Med Chem,2002,45 (17):3721-3738

[3]刘东刚,王杰军.双膦酸盐类药物的发展[J].中国肿瘤临床,2003,30(9):678-683

[4]Samsel E G,Wu T C.Process for manufacturing bisphosphonic acids:US,WO2008157050 A1[P].2007-03-16

[5]胡汉昆,颜锵,刘薇芝.唑来膦酸的合成与三废处理[J].中国药师，2010,13(7):961-963

[6]Labriola R,Tombari D,Vecchioli A.Crystalline form of the zoledronic acid a process to obtain it and the pharmaceutical composition comprising it:US,WO2007016982[P].2007-08-10

[7]牛辉,于宏伟,刘显龙.咪唑-1-乙酸合成研究进展[J].河北化工,2010,33(11):17-19

[8]Kas M,Benes M,Pis J.Process for making Zoledronic acid:US,20100130746 A1[P].2009-11-27

[9]杨清翠,孙晓红,刘源发,等.高效双膦酸药物唑来膦酸合成工艺改进[J].化学工程,2012,40(4):45-48

[10]陈宝泉,李彩文,雷英杰,等.2-(1-咪唑基)-乙酸的合成工艺改进[J].精细石油化工,2007,24(4):16-17

(责任编辑：汪材印)

10.3969/j.issn.1673-2006.2016.08.033

2016-03-12

安徽省高等教育振兴计划项目“制药工程”(2014zytz014); 蚌埠医学院自然科学基金项目“3.1类新药双丙戊酸钠原料药的合成工艺研究”(BYKY1435)

宗智慧(1985-)，女，河北承德人，硕士，助教，主要研究方向：药物合成工艺。

R914.5

A

1673-2006(2016)08-0122-03

*通讯作者：陶兆林(1964-)，安徽合肥人，硕士，副教授，主要研究方向：药物合成、杂化化学。