GnRH-a与LNG-IUS在内异症治疗中的应用进展

唐玉莲 综述，周勤审校

（重庆医科大学附属第一医院，重庆400016）

GnRH-a与LNG-IUS在内异症治疗中的应用进展

唐玉莲 综述，周勤△审校

（重庆医科大学附属第一医院，重庆400016）

子宫内膜异位症/治疗；促性腺素释放激素/治疗应用；左炔诺孕酮/治疗应用；宫内避孕器，铜；综述

子宫内膜异位症（内异症）是指子宫内膜组织（腺体和间质）在子宫腔被覆盖内膜及子宫以外的部分出现、生长、浸润，反复出血，继而引发疼痛、不孕及结节或包块等［1］。内异症是生育年龄妇女多发病、常见病，据统计发病率高达10%～15%［2］，严重影响患者生育能力和生活质量。促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropinreleasing hormone agonist，GnRH-a）与左炔诺孕酮宫内缓释系统（levonorgestrel-releasingintrauterine system，LNGIUS）在内异症的治疗及控制复发方面应用广泛，且各有特点。

1　GnRH-a、LNG-IUS治疗内异症的作用机制

1.1GnRH-a治疗内异症的作用机制临床应用的GnRH-a是通过改变天然GnRH第6位或第10位氨基酸，使其活性较天然GnRH高数倍至百倍；初始使用时刺激下丘脑-垂体-卵巢轴，使雌激素水平升高，一过性可出现原有症状加重和阴道流血，称之为点火效应（flareup）。当持续性应用时GnRH受体被耗竭，下丘脑-垂体-卵巢轴功能被抑制，垂体分泌促激素减少，从而卵巢分泌激素随之下降甚至枯竭，造成体内假绝经状态或所谓药物性卵巢切除，起到治疗作用［3］，引起的假绝经状态也是其不良反应的关键所在。GnRH-a也可促进在位和异位内膜细胞凋亡。韩利伟等［4］研究结果显示，GnRH-a通过作用于血管内皮生长因子使在位内膜凋亡。另外有研究表明，应用GnRH-a后检测内膜中凋亡相关蛋白Bax、 Fas和Fas-L mRNA表达具有下降趋势［5］。

1.2LNG-IUS治疗内异症的作用机制左炔诺孕酮是一种全合成高效孕激素，主要作用于下丘脑和垂体，使月经中期卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）、黄体生成素（luteinizing hormone，LH）高峰降低或消失，有明显的抗雌激素作用，可使子宫内膜及腺体萎缩；LNG-IUS通过宫腔局部释放左炔诺孕酮，使宫腔内孕激素水平远高于血液中左炔诺孕酮的激素环境，子宫内膜及腺体萎缩，子宫内膜变薄；同时伴炎症或免疫细胞分布变化及重要活性酶、因子及功能受体改变等，这些触类旁通的环节在发病机制中发挥了重要作用［6］，但尚有待于进一步研究证实。郎景和［7］提出有关内异症病因的理论，即“在位内膜决定论”，是指不同人（罹患或不患内异症）逆流经血中的内膜碎片能否在“异地”黏附、侵袭、生长，在位内膜的差异是根本原因，是发生内异症的决定因素。应用LNG-IUS使在位内膜萎缩、月经量减少，将有力阻止内膜碎片的黏附、侵袭、生长，理论上讲可从源头控制内异症。

2　GnRH-a治疗内异症的临床应用情况

2.1GnRH-a治疗内异症的有效性内异症的主要临床症状是盆腔疼痛，发生率为70.00%～80.00%，表现为进行性痛经、性交痛、慢性盆腔疼痛、肛门坠痛等［1］，局部炎性反应和神经内分泌调节是内异症盆腔疼痛的主要原因。GnRH-a可减轻炎性反应，使盆腔疼痛等症状迅速缓解，同时可抑制卵巢功能，可用于控制术后病灶复发。张团英等［8］对39例中重度内异症患者进行保守手术治疗后GnRH-a联合反向添加疗法组13例患者中术后疼痛症状完全缓解12例，复发1例；GnRH-a单药组14例患者中疼痛症状完全缓解12例，部分缓解1例，复发1例；对照组12例患者中疼痛症状完全缓解6例，部分缓解2例，复发4例。表明应用GnRH-a治疗盆腔疼痛疗效显著，同时说明因药物不良反应给予反向添加不影响GnRH-a疗效。在治疗内异症引起的不孕方面GnRH-a可能是通过改善患者盆腔内环境，抑制炎性细胞因子实现的。有研究显示，对比重度内异症患者中应用GnRH-a3个月者和未应用者的腹腔冲洗液显示，应用GnRH-a者腹腔冲洗液中炎性细胞因子——白介素-8、PAPP-A、glycodelin-A和肝素结合细胞因子明显降低［9］；解释了GnRH-a促进怀孕的部分原因。有临床试验表明，229例内异症伴不孕患者均行腹腔镜保守治疗，术后给予GnRH-a组妊娠率为69.70%，空白组为52.70%［10］。表明了GnRH-a治疗内异症引起不孕的有效性。在治疗内异症盆腔包块方面术前给予GnRH-a通过抑制体内女性激素，达到药物绝经状态，缩小内异症包块、结节，减轻内异症引起的盆腔粘连，从而使内异症病灶更易完全切除，同时有利于降低手术难度，减少对正常卵巢组织及其他组织的破坏，减少术中出血及缩短手术时间，患者术后恢复更快，损伤更小，因内异症引起的各种症状缓解更显著。叶丽虹等［11］对117例卵巢子宫内膜异位囊肿患者术前给予GnRH-a 2个周期后行腹腔镜内膜异位囊肿剥除术，其手术时间、术中出血量、术后排气时间、术后6个月复发率较对照组低，且术后卵巢储备功能、卵巢体积较对照组好；另外刘木彪等［12］也对58例内异症Ⅳ期患者进行了手术治疗，术后随访发现，术前给予GnRH-a治疗3个月后手术者妊娠率、复发率、盆腔疼痛缓解率均高于未应用者。

2.2GnRH-a治疗内异症的局限性GnRH-a的局限性在于随着应用的停止激素水平恢复正常，内膜复苏，月经复潮，患者症状将再次出现，除非是部分围绝经期女性应用后加速进入绝经期才能长久控制内异症。Fedele等［13］对13例深部浸润型内异症（deep infiltrating endometriosis，DIE）患者给予6个月的GnRH-a治疗，患者盆腔疼痛症状明显缓解，但停用时患者疼痛复发，停用超过6个月经阴道超声检查病灶回复至用药前大小。另外GnRH-a存在一系列不良反应，如潮热、阴道干燥、性欲下降、失眠、抑郁、长期使用则有骨质丢失的可能等，尽管这些不良反应中有部分可通过反向添加治疗方案加以解决，但必须说明反向添加疗法的作用是有限的，正是这些不良反应限制了GnRH-a的长期应用。孙爱军等［14］对30例因内异症术后应用GnRH-a过程中发生潮热、出汗患者接受持续1～8周的反向添加治疗，其中有效21例，有效率达70.00%；但11例因使用GnRH-a发生骨痛患者接受同样的治疗，其中缓解2例，有效性为18.18%。此外GnRH-a可能存在导致不可逆骨质疏松的风险。国外有文献报道，49例因内异症给予GnRH-a治疗6～24个月的妇女，每隔6个月进行一次腰椎和股骨的骨密度检测，随访6年，最终随访到的45例妇女的骨密度结果提示，无论是否进行反向添加治疗方案骨密度均下降，且下降程度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）［15］。因此，目前建议GnRH-a的应用不超过6个月。

3　LNG-IUS治疗内异症的临床应用情况

3.1LNG-IUS治疗内异症的有效性LNG-IUS通过使宫内形成高水平孕激素环境，抑制子宫内膜生长，从而控制内异症，在治疗手术难度大、有手术禁忌证或无手术意愿患者的盆腔疼痛方面应用广泛。口服避孕药、雄激素衍生物等也是通过抑制内膜达到治疗内异症的作用，雄激素衍生物因诸多不良反应目前应用已减少，与口服避孕药比较，LNG-IUS具有明显优势。Xu等［16］研究结果显示，48例复发性卵巢型内异症患者中24例给予LNG-IUS处理者较24例给予口服避孕药处理者卵巢异位囊肿消失所用时间更少，消失率更高，血清癌抗原125（cancer antigen 125，CA125）下降程度更为显著。另外LNG-IUS在DIE应用中也有其独到之处。DIE是内异症的一种，也称为阴道直肠隔内异症，病灶深在，粘连致密，术中损伤周围组织、器官的可能性大，病灶切除率低，术后复发率高。对DIE的治疗LNG-IUS效果尚可，国内外均有报道。Fedele等［17］对11例DIE患者给予安置LNG-IUS 12个月处理，比较应用LNG-IUS前后的症状包括严重痛经、盆腔疼痛、性交困难等及经阴道或直肠超声检查病灶大小，结果显示，应用LNG-IUS后患者症状明显好转。另外宋楠等［18］对19例经病理检查证实并结合“三合诊”提示DIE患者应用LNG-IUS后随访病灶结节大小、CA125、各种疼痛症状均有明显改善，甚至在痛经、性交痛等方面缓解率可高达100.00%。

3.2LNG-IUS治疗内异症的局限性LNG-IUS虽在长期控制内异症方面较GnRH-a更具有优势，但局限性在于迅速控制症状方面。Bayoqlu-Tekin等［19］进行了一项关于内异症引起慢性疼痛的对比研究，随访3、6、12个月观察视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）变化，结果显示，单纯应用LNG-IUS患者VAS无明显变化，而单纯应用GnRH-a 4个周期患者VAS评分明显降低。充分说明LNG-IUS在迅速控制症状方面较GnRH-a弱。另外局限LNG-IUS临床应用的还有其不良反应，如阴道点滴出血、闭经、卵巢性囊肿、痤疮、体质量增加、阴道排液、LNG-IUS移位及脱落、子宫穿孔等［20］。其中表现得尤为突出是置环最初3～6个月阴道点滴出血，且目前尚未找到针对该项症状的特效药物，只有随安置时间延长症状会逐渐缓解，部分患者因而终止应用。LNG-IUS安置后出现闭经也较为常见，Baldaszti等［21］的一项关于LNGIUS可接受性的为期3年的研究结果显示，从165例应用LNG-IUS患者中调查到至少56.00%患者出现过暂时性闭经，部分患者因此终止LNG-IUS的应用。

4　展望

在内异症治疗中GnRH-a与LNG-IUS均有不可替代的作用，且二者作用机制不尽相同，如Yamaguti等［22］进行的一项关于内异症宫内止血效果对比研究结果显示，LNG-IUS通过显著减少凝血因子FⅧ引起出血，GnRH-a通过抗凝血酶（应用醋酸亮丙瑞林）增加引起出血，作用机制截然不同。如将二者联合应用会擦出怎样的火花呢？是否会出现增效效应呢？已有不少研究表明，内异症保守手术治疗后二者联合应用对控制盆腔疼痛和术后复发较单一用药更有效。方明珠等［23］对117例行腹腔镜巧克力囊肿剥除术、腹腔内异症病灶切除术、盆腔粘连分离术患者随访2年，术后单纯应用GnRH-a 6个周期患者复发率为33.33%，术后立即安置LNG-IUS患者复发率为9.30%，术后给予GnRH-a 6个周期后安置LNG-IUS患者复发率为9.09%，提示LNG-IUS能有效控制复发，且效果较单用GnRH-a更佳；但应用GnRH-a患者痛经的VAS较单用LNG-IUS更低，充分说明GnRH-a可迅速控制症状，且说明了二者联合的优势，既避免了长期应用GnRH-a带来的不良反应，也避免了单独应用LNG-IUS作用缓慢的劣势。

目前，内异症保守手术治疗后GnRH-a联合LNGIUS应用效果肯定，可否继续扩大这种联合应用的适应证，如应用于以下情况：存在手术禁忌证患者，有手术指征而无手术意愿患者，病灶范围较大、手术难度较大患者，病灶较小手术指征不强烈患者，既往因内异症多次进行手术治疗患者，暂无生育要求患者，已处于围绝经期即将绝经患者等。这样可缓解甚至完全缓解因内异症带来的各种疼痛不适，提高患者生活质量，同时使许多内异症患者避免手术或多次手术，降低手术并发症发生率，减轻患者经济负担。虽然目前尚缺乏对以上几种情况采用GnRH-a联合LNG-IUS治疗方面的相关研究，但作者认为，GnRH-a与LNG-IUS联合用于以上类型患者将取得较好的临床效果，至于其有效性高低方面，如病灶是否继续生长及生长快慢、盆腔疼痛是否缓解及缓解程度、是否能安全度过围绝经期而避免手术等尚需临床不断探索。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.12.025

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1009-5519（2016）12-1850-03

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（2015-12-17）