中医药在结直肠癌中的防治作用

杨　兵，杨　柱，唐东昕，龙奉玺，罗　莉，李　军，郭　斌，王镜辉，黄雯琪

(1. 贵阳中医学院，贵州 贵阳 550002；2. 贵阳中医学院第一附属医院，贵州 贵阳 550002)



综述

中医药在结直肠癌中的防治作用

杨兵1，杨柱1，唐东昕2，龙奉玺1，罗莉2，李军1，郭斌1，王镜辉2，黄雯琪1

(1. 贵阳中医学院，贵州 贵阳 550002；2. 贵阳中医学院第一附属医院，贵州 贵阳 550002)

[关键词]结直肠癌；中医药；防治作用；联合用药；综合治疗；生存质量

从全球来看，结直肠癌仍是发达国家恶性肿瘤中死亡率较高的肿瘤之一[1]。然而在西方国家，随着对肿瘤防治的不断改善，结直肠癌的发病率及死亡率均有所下降[2]。我国正处于发展中国家，受工业发展、饮食结构等因素的影响，结直肠癌的发病率在逐年增加。据陈万青等[3]对2010年中国的恶性肿瘤统计发现，结直肠癌的发病率已成为我国城市区域的第4位常见的恶性肿瘤。在一些较发达的城市中更是名列前茅，如北京、上海等城市中的发病率位于第2位,并且死亡率已上升到癌症相关死亡原因的前五位[4]。因结直肠癌早期临床症状不明显,许多患者就诊时已为中晚期,即便部分患者获得手术治疗的机会,其复发和转移的发生率也较高[5]。因此，对结肠癌的治疗国际指南中提倡综合治疗原则，中医药作为综合治疗的重要组成部分之一，其联合放化疗、术后或对部分中晚期不能承受放化疗治疗的患者用药，对患者的生存期的延长，生活质量的提高均有积极作用，现将这方面的研究进展综述如下。

1中医对结直肠癌的认识

在中医古籍中并未对结直肠癌的病名有明确的记载，但依据其症状及范围的描述，可将它纳为中医文献中出现的“肠覃”“肠风”“便血”“积聚”“肠僻”“下痢”“肠积”“锁肛痔”等范畴。如《灵枢》所载：“人中善病肠中积聚者……如此则肠胃恶，恶则邪气留止，积聚乃伤”。并对其病理机制进行了描述:“肠覃何如?岐伯曰：寒气客于肠外与卫气相搏，气不得荣，因有所系，僻而内着，恶气乃起，瘪肉乃生。”《素问·生气通天论》亦云:“肠澼为痔”。明代《外科大成·锁肛痔》的描述更为详细:“锁肛痔,……,形如海蜇,里急后重,便粪细而带扁,时流臭水。”与当今临床上对大肠癌患者症状的认识有明显的相似之处。在治疗原则上，历代医家各有所见，其治疗思想至今广泛用于临床，如汉代强调本病以通络化瘀、消癥散结之法为主；唐代推崇通络祛瘀、搜络剔毒，并且大量应用虫类药物，对现在虫类的临床运用有一定的影响；从痰瘀论治结直肠癌为宋金元时期的主要思想；明清时期诸医家论治大肠癌的思想是以瘀为主，并主张泻下攻积、行气散结、补虚益损、温中散寒等法的运用；演变到如今以手术为主，中医药联合放化疗、免疫治疗等应用，强调个体化综合治疗的原则[6-7]。

2中医药对结直肠癌细胞的影响机制

随着现代药理的深入研究，中医药防治结直肠癌的机制不断受到肯定，这为中医药在肿瘤的多学科综合治疗中的应用添砖加瓦，为结直肠癌的防治开辟了新途径。

2.1抑制结肠癌的细胞增殖抑制结直肠癌癌细胞的增殖对结直肠癌的治疗有功不可没的意义。伴随中药抑制瘤细胞增殖机制的不断证实，为推动中医药防治肿瘤提供越来越多的证据。端粒酶在肿瘤中有不同程度的活性表达,而在正常人体细胞中几乎没活性,其可作为恶性肿瘤增殖的常见标志[8]。多种中药中所含的物质对结直肠癌细胞的端粒酶具有明显抑制作用，从而抑制肿瘤细胞的生长，如苦参中所含的苦参碱[9]、大蒜中所含的大蒜素[10]、吴茱萸中所含的盐酸小檗碱及吴茱萸碱[11]等。瘤细胞传代过程中需要经历G1、S、G2、M 4个时期。研究表明,中药对结直肠癌癌细胞的不同时期均有一定的阻滞作用，一定程度地阻断了癌前病变的发生及抑制瘤细胞的增殖进展，对结直肠癌的防治有重要意义，如藤黄科植物藤黄树脂中的主要活性成分藤黄酸能将SW-480细胞(结肠癌细胞株)阻滞于G2/M期[12]；栝蒌的块根中所含的天花粉蛋白可将SW-1116细胞(结肠癌细胞)阻滞在G1期[13]；从苦豆子中提取的苦豆碱可将HT29细胞(人大肠癌细胞)周期阻滞在G2/M期,对p53、p21蛋白和基因水平有上调作用,对cyclin D1和cyclinB1的蛋白及基因水平亦有下调作用,另外还可抑制RAS/RAF/ERK信号通路的蛋白，从而起到抑制细胞增殖[14]。新生血管是肿瘤细胞生成、进展的重要基础物质之一，而血管内皮生长因子(VEGF)对肿瘤新生血管的形成有明显的促进作用。现有的研究表明，多种中药中含有抑制血管新生的物质，如人参皂苷Rg3可通过抑制裸鼠结肠癌的新生血管形成[15]；龙葵中所含的龙葵碱对HT-29细胞鸡胚移植瘤新生血管生长有抑制作用[16]。此外，许多植物也含有抑制结肠癌细胞株增殖有效物质，如洋葱中提取的黄酮类化合物[17]；蛹草虫提取物(RW)等[18]；多种植物中所含的槲皮素[19]。这些研究表明，中药对结直肠癌的防治作用有证可依。

2.2促进结肠癌细胞的自噬、凋亡促进、诱导肿瘤细胞自噬、凋亡是中药防治肿瘤的另一重要机制。中药对瘤细胞的自噬能力有一定的促进作用，如蟾毒灵对HT-29、Caco-2细胞(人结肠癌细胞)的自噬有明显的促进作用[20]；云芝三萜提取物亦可诱导HT-29细胞自噬[21]。bcl-2与bax的比例关系对细胞凋亡程度有决定性作用[22]，而辣椒素能起到上调人结肠癌SW-480细胞内bax蛋白的表达,而降低bcl-2蛋白表达诱导其凋亡[23]；另外，如矿物药砒霜中含的三氧化二砷亦可下调bcl-2蛋白表达诱导细胞凋亡[24]；叶黄素对HT-29细胞的凋亡有显著抑制作用[25]。说明中药对癌细胞的自噬、凋亡有诱导作用。

2.3抑制结肠癌细胞迁移在当今恶性肿瘤的临床治疗中，转移仍是其治疗失败的根源。控制复发转移对其治疗有重要临床意义，其中中医药在这方面也有明显的优势。研究发现人参皂苷Rg3能明显抑制HT-29细胞的基质金属蛋白酶-1(MMP-1)的表达，对HT-29细胞的迁移能力有抑制作用,这种抑制作用跟药物浓度的上升和时间的推迟有明显相关性[26]。Transgelin蛋白作为MMP-9表达的一种新型转录调控因子，在结直肠癌SW480细胞中，芹菜素可提高transgelin蛋白的表达、降低MPP9的表达，从而起到抑制结直肠癌生长及肝转移作用[27]。青蒿提取出的衍生物青蒿琥酯，可有效地抑制SW620细胞(人结肠癌细胞)间黏附分子-1(ICAM-1)蛋白的表达，对癌细胞的转移起到阻碍作用[28]。

3中医药治疗结直肠癌的应用研究

结直肠癌发病隐袭复杂，早期症状不明显，易漏诊。中医尤其重视未病先防、既病防变的诊治思想,这与肿瘤发病的隐袭性和复杂性不谋而合,可在一定程度上减少肿瘤的发生与发展，这为中医药在肿瘤综合治疗中的推广提供了思想依据。

3.1减轻放化疗的毒副作用及增加化疗药物的疗效放化疗仍然是如今临床治疗恶性肿瘤患者的主要措施。虽然放化疗的方案逐步被改善，然而长期放化疗的毒副反应不可避免给患者带来痛苦,比如干呕、腹胀、腹泻等胃肠道反应；失眠、抑郁；骨髓抑制导致的感染；神经损害导致的肢体麻木、知觉异常；炎性反应如发热、静脉炎等，并且影响化疗药物对肿瘤细胞的敏感性。中药在增效减毒方面具优势突出，如黄丹云[29]对60例结直肠癌患者进行研究发现，在结直肠癌化疗的FORFIRI方案中，五苓散加减对其化疗所致的腹泻具有明显的防治作用(P<0.05)，并对其方案化疗所产生的腹胀腹痛、恶心呕吐、食欲减退、疲倦乏力等消化道反应有显著的减轻作用。胡静等[30]将108例需要化疗的结直肠癌患者随机分为治疗组和对照组各54例,2组均给予标准方案化疗,并对化疗不良反应进行对症治疗,治疗组加用益髓健脾汤口服(山茱萸 10 g、枸杞子10 g、制首乌20 g、女贞子15 g、太子参15 g、茯苓15 g、陈皮10 g、炒薏苡仁20 g、炒白术15 g、连翘 10 g、炒谷芽15 g、炒麦芽15 g、甘草6 g)。气虚加黄芪10 g，血虚加当归10 g，血瘀加莪术10 g。研究发现，治疗组与对照组患者化疗过程中白细胞(P<0.001)、血红蛋白(P=0.041)、血小板(P=0.039)下降情况均明显减轻。由此说明，益髓健脾汤配合化疗,可以显著减轻化疗所致的骨髓抑制情况。骆曼[31]将90例经病理证实为Ⅱ期、Ⅲ、Ⅳ期的结直肠癌患者随机分为黄芪组(FOLFOX4方案+黄芪注射液)，还原型谷胱甘肽组(FOLFOX4方案+还原型谷胱甘肽)，单纯化疗组(FOLFOX4方案)3组。研究发现，黄芪注射液具有一定防治奥沙利铂所致周围神经毒性的作用,特别是慢性累积性神经毒性,能够减轻神经毒性的程度,延迟慢性累积性神经毒性的发生,改善患者的生活质量及化疗相关性贫血,疗效较还原型谷胱甘肽更好。郑晓川[32]对94例局部晚期的直肠癌患者给予复方苦参(黄芪、灵芝、薏苡仁各30 g、山药、阿胶、丹皮各20g、白术、冬虫夏草、枸杞子、黄连、当归、 姜黄、女贞子、牡丹皮、苦参各15 g、甘草10 g)联合同步放化疗治疗，结果显示，观察组总缓解率显著高于对照组(P<0.05)。说明中医药联合化疗药物应用，可以明显提高其疗效。

3.2延长生存期及提高生活质量延长恶性肿瘤患者的生存期及提高生活质量是当今临床治疗中晚期肿瘤患者所提倡的观念。而延长生存期在于控制瘤细胞的复发转移，提高生活质量在于改善放化疗产生的不良反应及瘤细胞所产生的一系列恶病质表现等，这些与机体免疫力的提高密不可分，中医药在这方面亦有独特优势。Yang等[33]对202例Ⅱ、Ⅲ期结直肠癌根治术后患者进行研究。其中有98例在西医常规治疗基础上加用中医综合治疗,104例予以西医常规治疗。结果发现，给予中医综合治疗的2年复发转移率为2.04%,中位复发转移的时间为26.5个月；西医常规治疗的2年复发转移率16.35%,中位复发转移的时间为16个月，差异有统计学意义。这说明中医药对肿瘤的复发转移有一定程度的降低作用，提高机体免疫力对肿瘤患者的治疗有重要意义。李猛[34]运用健脾消癥法组方遣药结合化疗药物治疗大肠癌患者。研究表明，单纯中药组和中药配合化疗组NK、CD4+/CD8+水平较治疗前明显提高(P<0.05)，并且与单纯化疗组相比NK、CD4+/CD8+水平差异显著(P<0.05)，生存期及生活质量也相应要高许多。王冰[35]将90例结直肠癌患者随机分为单纯化疗组(FOLFOX4方案)、联合化疗组(君子扶正汤联合FOLFOX4方案)、拒绝治疗组3组。治疗后，联合化疗组生存质量显著高于单纯化疗组(P<0.05)，并且6个化疗周期后，联合化疗组治疗后较治疗前外周血中CD3+、CD4+、CD8+细胞明显上升，与单纯化疗组相比差异有统计学意义(P<0.05)。因此说明君子扶正汤联合化疗药物对结直肠癌患者的治疗有积极作用。吴雪元[36]将61例经病理确诊为晚期结直肠癌的患者随机分为A组(30例)和B组(31例),均予以FOLFIRI方案化疗；B组在此基础上加用艾迪注射液。结果显示，A组用药有效率37%,B组为42%,2组比较差异无统计学意义。经过观察近期疗效、不良反应以及KPS评分和体质量变化发现，B组方案的疗效明显优于A组, 并且A、B两组的不良反应和生活质量的比较差异均有统计学意义(P均<0.05)。说明，艾迪对结直肠癌患者FOLFIRI化疗方案引起的不良反应有良好改善作用，相应地提高了患者的生存质量。这些临床研究说明，中药可以相应地提高肿瘤患者的免疫功能，延长生存期，改善患者的临床症状,提高生活质量等。

4结语

随着现代药理对中药调治疾病机制认识的加深，中医药在肿瘤的综合治疗中的应用不断得以推崇和认可，并在临床实际中得到验证，尤其是对肿瘤患者的术后及放化疗的联合用药等方面均有明显的临床效果[37]。中医药临床运用灵活多变，对大部分中晚期不能承受放化疗的结直肠癌患者更是略胜一筹，对其出现的恶病质如消瘦、食欲不振、失眠、抑郁等症状的处理方法及治疗效果相对西医治疗来说也有许多优势。当然，中医药博大精深，如上述所说的中药有抑制肿瘤细胞侵袭作用，但也有一些中药有促进瘤细胞侵袭的效应[38]。怎样用好其在结直肠癌乃至恶性肿瘤的防治作用，需要经过不断理论知识的学习和相关临床的实践，才能更好地掌握其用药目的。

[参考文献]

[1]Torre LA,Bray F,Siegel RL,et al. Global cancer statistics,2012[J]. CA Cancer J Clin,2015,65(2)：87-108

[2]Siegel R，Desantis C，Jemal A. Colorectal cancer statistics，2014[J]. CA Cancer J Clin，2014，64(2):104-117

[3]陈万青，张思维，曾红梅，等. 中国2010年恶性肿瘤发病与死亡[J]. 中国肿瘤，2014，23(1):1-10

[4]Saika K，Sobue T. Cancer statistics in the world[J]. Gan To Kagaku Ryoho，2013，40(13):2475-2480

[5]Weitz J，Koch M，Debus J，et al. Colorectal cancer[J]. Lancet，2005，36(5):153-165

[6]何永恒，成立祥. 大肠癌的中医药防治发展脉络初探(一)[J]. 中医药导报,2010，16(3):1-3

[7]何永恒，成立祥. 大肠癌的中医药防治发展脉络初探(二)[J]. 中医药导报,2010，16(6):4-7

[8]邱景山,康健. 苦参碱诱导肿瘤细胞凋亡的研究进展[J]. 辽宁医学杂志，2007，21(2):117-119

[9]周喜汉,韦星,黄赞松,等. 苦参碱对结肠癌SW1116细胞增殖及端粒酶活性的影响[J]. 中药材，2009，32(6):923-925

[10] 关文明,范钰,林庚金,等. 大蒜素对结肠癌Lovo细胞端粒酶活性、环氧化酶-2及核因子-κB的影响[J]. 复旦学报：医学版，2004，48(31):597-599

[11] 常金荣,陈蔚文,王建华. 吴茱萸碱和盐酸小檗碱对大肠癌HT29细胞端粒酶活性的影响[J]. 辽宁中医杂志,2011，38(7):1326-1329

[12] 杨平,曹杰,张通,等. 藤黄酸对人结肠癌SW-480细胞增殖及VEGFR2表达的影响[J]. 中国中药基础医学杂志，2012，18(5):520-522

[13] 王英俊. 天花粉蛋白对结肠癌细胞株SW-lll6凋亡的影响[J]. 中国现代医生，2007，45(4):15-23

[14] 张丽. 苦豆碱抑制结肠癌细胞HT29增殖诱导细胞周期阻滞的作用及机制研究[D]. 广州：南方医科大学,2014:64-76

[15] 吴迪,邹青峰,马磊,等. 人参皂苷Rg3联合化疗抑制大肠癌生长的实验研究[J]. 湖南中医杂志，2008，24(5):96-98

[16] 贺新媛. 龙葵与血管内皮细胞生长因子(VEGF)抗体对人大肠癌血管生成的影响[D]. 贵州：遵义医学院,2014:30

[17] 周阿成,金黑鹰,谈瑄忠,等. 洋葱提取物对结肠癌细胞增殖的抑制作用[J]. 世界华人消化杂志，2011，18(19):2011-2015

[18] 纪朋艳,罗速,姜艳霞. 蛹虫草提取物对人结肠癌细胞SW111C抑制作用的研究[J]. 重庆医学，2012，41(1):61-63

[19] 林增海,马涛,孟勇. 槲皮素对人结肠癌SW-480细胞增殖的抑制作用[J]. 实用医学杂志，2012，40(5):671-699

[20] Xie CM,Chan WY,Yu S,et al. Bufalininduces autophagy-mediated cell death in humancolon cancer cells through reactive oxygen speciesgeneration and JNK activation[J]. Free Radic Biol Med，2011，24(51):1365-1375

[21] Thyagarajan A,Jedinak A,Nguyen H,et al. Triterpenes from Ganoderma Lucidum induce autophagy in colon cancerthrough the inhibition of p38 mitogen-activatedkinase(p38 MAPK)[J]. Nutr Cancer，2010，32(62):630-640

[22] Xu J,Zhou M,Ouyang J,et al. Gambogic acid induces mitochondria-dependent apoptosis bymodulation of Bcl-2 and Bax in mantle cell lymphomaJeKo-1 cells[J]. Chin J Cancer Res，2013，25(2):183-191

[23] 黄崇杰,姜爱琴,刘长宝. 辣椒素诱导HSP27高表达结肠癌SW-480细胞凋亡机制[J]. 中国中西医结合外科杂志，2012，18(6):584-589

[24] 王小兵,杨幼林. 三氧化二砷体内化疗对大肠癌细胞凋亡及凋亡调控基因表达的影响[J]. 黑龙江医学，2011，53(35):645-649

[25] 付蕾,陈晓哲,张慧娟,等. 叶黄素对人结肠癌HT29细胞增殖的抑制及其机制[J]. 世界华人消化杂志，2013，20(21):1239-1244

[26] 杜卫东,屠巍巍,华晨. 人参皂苷R93对HT-29细胞株MMP-1表达和迁移能力的影响[J]. 中国中西医结合外科杂志，2009，15(5):544-546

[27] 黎春华. 芹菜素通过调节transgelin蛋白抑制结直肠癌的生长及转移[D]. 广州：南方医科大学,2012:86

[28] 范钰,张尤历,姚广涛,等. 青蒿琥酯抑制人结肠癌SW620细胞侵袭的研究[J]. 时珍国医国药,2008,19(7):1740-1741

[29] 黄丹云. 五苓散加减防治结(直)肠癌FOLFIRI方案化疗相关性腹泻的临床研究[D]. 广州：广州中医药大学,2014:15-29

[30] 胡静,严文跃,胡文静,等. 益髓健脾汤减轻结直肠癌患者化疗副作用的临床研究[J]. 江苏中医药,2015,59(8):40-42

[31] 骆曼. 黄芪注射液防治结直肠癌患者奥沙利铂相关性神经毒性的临床研究[D]. 武汉：湖北中医药大学,2012:18-27

[32] 郑晓川. 中药复方联合同步放化疗治疗局部晚期直肠癌患者的疗效研究[J]. 中国中西医结合消化杂志,2015,22(10):722-724

[33] YangYF,GeJZ,WuY,etal. Cohortstudyontheeffectofa com bined treatment of traditional chinese medicine and western medicine on there lapse and metastasis of 222 patients with stage II and III colorectal cancer after radical operation[J]. Chin J Integrmed,2008,14(4):251-256

[34] 李猛. 健脾消癥瘕法治疗晚期大肠癌的临床研究[J]. 西部中医药,2011，24(7):70-72

[35] 王冰. 君子扶正汤对结直肠癌患者术后化疗减毒增效及增强免疫力方面的临床研究[D]. 吉林：吉林大学,2014：36-42

[36] 吴雪元. 艾迪注射液联合FOLFIRI治疗晚期结直肠癌临床观察[J]. 现代中西医结合杂志,2012,21(9):946-947

[37] 李晓琳,马婧. 中西医结合治疗结直肠癌的临床研究进展[J]. 现代中西医结合杂志,2013,21(3):323-325

[38] 崔玉辉，李兵，刘施材. 姜黄素对结肠癌细胞 SW480FasL基因表达和侵袭能力的影响[J]. 胃肠病学和肝病学杂志，2009，18(3):239-242

[通信作者]唐东昕，E-mail：tangdongxin@sin.com

[基金项目]国家自然科学基金资助项目(81460697)；贵州省研究生工作站计划项目(黔教研合JYSZ字[2014]018)；贵州省中医药管理局项目(QZYY-2014-019；QZYY2015-009)

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.21.042

[中图分类号]R735.3

[文献标识码]A

[文章编号]1008-8849(2016)21-2389-04

[收稿日期]2015-11-25