间质性肺疾病的诊治新进展

王云兵综述，杨朝晖审校（天府矿务局职工总医院内科，重庆400704）

间质性肺疾病的诊治新进展

王云兵综述，杨朝晖审校（天府矿务局职工总医院内科，重庆400704）

肺疾病，间质性；诊断；治疗；综述

间质性肺疾病（ILD）常累及肺间质、肺泡上皮细胞、毛细血管内皮细胞、间胚叶细胞及其周围组织。该疾病常由多种原因引起，其发病率和病死率呈逐年增高趋势，是严重危害人类健康的疾病。目前，ILD的发病机制尚未明确，缺乏理想的治疗方法。本文对近几年发表的关于ILD的文献进行了整理和分析，以期为ILD的诊治提供参考，开拓新的临床研究思路。

1　ILD诊断、分类及机制

ILD是以弥漫性肺实质、肺泡炎症和肺纤维化为基本病理损伤，以渐进性活动性呼吸困难、Velcro湿啰音、胸部X线片提示为弥漫性浸润性网格状阴影、通气限制性障碍、一氧化碳弥散量（DLCO）降低和杵状指为主要临床表现的不同类型疾病群组成的临床与病理实体的总称。ILD表现不典型，诊断相对困难，常被误诊为气管炎、肺炎等其他疾病，从而延误了患者病情，最终导致疾病进一步发展，出现两肺纤维化蜂窝肺，呼吸功能衰竭，甚至死亡。

1.1ILD诊断进展ILD诊断特异性差，需要结合病因、发病机制、病理情况等综合因素做出诊断，但是不同疾病和病理类型的治疗反应和预后差异非常大，有时从临床上很难进行判断。就目前的诊疗方法而言，应结合临床表现、影像特征和病理特点等做出综合判断。在临床上要求呼吸内科医生除了对患者症状、体征清楚外，还需要掌握患者的年龄、职业、系统疾病、药物应用等情况；同时，要求医生能够熟悉ILD的影像学和病理学的表现，并识别和报告ILD的具体特点。

在无恶性血液疾病、肿瘤及病原微生物感染的情况下，且对于免疫功能健全的患者，诊断为弥漫性实质性肺疾病（DPLD）的基本条件有以下4点：（1）出现活动性呼吸困难；（2）肺功能检查临床表现为通气功能限制性障碍，即肺功能的流速正常，但肺容量降低，同时伴肺弥散功能下降和肺泡静息或运动后动脉血氧分压（PaO2）下降；（3）胸部影像学检查提示两肺弥散浸润性阴影；（4）肺的组织病理学呈现肺泡炎与肺间质纤维化，伴或不伴肉芽肿或血管炎。基于上述特点及临床表现，给予ILD病因和特异性发病因素的诊断。

ILD全面临床评估和诊断内容包括：采集病史、胸部的高分辨率CT及其他影像学检查、肺功能检查、支气管肺泡灌洗和肺组织活检等检查措施。同时呼吸内科医生还要注意如下5点：（1）患者的起病方式、临床表现、伴随症状、诊疗经过和流行病学（包括患者的性别、年龄、家族史及是否吸烟）等；（2）评估免疫缺陷性机会病原微生物感染、宿主的免疫状态及其并发症；（3）评价其基础疾病病史、既往疾病史，以及与ILD表现相似的全身性疾病肺部表现的用药史；（4）职业或环境暴露史（部分患者在10～20年职业粉尘接触史后才出现ILD症状）；（5）对单器官、器官或系统性病变进行评估，即评估器官受累情况（如皮肤、肌肉、淋巴结和肾等）。

1.2ILD的分类2002年欧洲呼吸学会（ERS）/美国胸科学会（ATS）将ILD分为四大类：（1）已知原因的ILD；（2）特发性间质性肺炎（IIP）；（3）肉芽肿性ILD；（4）其他罕见ILD［1］。其中，IIP又可以分为普通型［包括特发性肺纤维化（IPF）］和非普通型［包括脱屑型间质性肺炎（DIP）、呼吸性细支气管性间质性肺病（RB-ILP）、急性间质性肺炎（AIP）、隐源性激化性肺炎（COP）、淋巴细胞型间质性肺炎（LIP）、非特异性间质性肺炎（NSIP）］。

为了便于对IIP患者开展前瞻性的队列研究，ATS 和ERS成立了结缔组织病（CTD）相关性ITD特别工作组提出了“自身免疫特征的间质性肺炎（IPAF）”这个名称，并制订了相应的分类标准［2］。

ILD的病因较多，迄今为止，已有200多种。传统上ILD按其病因可分为已明确病因和未明确病因两大类，前者约占35%，后者约占65%。已明确病因包括药物原因引起损伤、吸入性原因引起损伤、微生物感染及放射性原因引起损伤等；未明确病因包括结节病、特发性肺间质纤维化、组织细胞增多症和胶原血管疾病的肺部损害等［3］。

由于ILD的发病原因、发病机制、异质性较大，更缺乏诊断的特异性。临床评估应该是全面的，包括既往疾病史、全身系统的检查、胸部X射线检查、高分辨率CT检查、支气管肺泡灌洗液检查、肺功能检查、肺穿刺活检和临床实验室检查等。

1.3ILD发生机制近年来，在ITF与IIP的发病原因中，有关细胞因子与化学趋化因子的作用及上皮细胞、间充质细胞转化方面的研究取得一些进展，希望在未来的基因和蛋白质组学的研究方向上有所突破。

1.3.1肌成纤维细胞在ILD发生中的作用有研究表明，转化生长因子-β1（TGF-β1）通过c-Jun氨基末端激酶依赖的途径，使人肺成纤维细胞α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）表达的时间-剂量依赖性明显增强［4］。体外实验显示，人肺成纤维细胞α-SMA可被TGF-β1诱导表达，且这种感应可被TGF-β1Ⅰ型特定受体激酶抑制剂所抑制。通过建立博莱霉素（bleomycin，BLM）诱导的肺纤维化大鼠模型发现，TGF-β1Ⅰ型受体减少了肺组织内羟脯氨酸的含量及阳性α-SMA细胞的数量。这些研究提示在TGF-β1刺激下肺成纤维细胞可转化成肌成纤维细胞，并解释了该过程相关的信号传导机制。

1.3.2成纤维细胞灶在ILD发生中的作用成纤维细胞灶主要由肌成纤维细胞和成纤维细胞构成，前者为其主要的效应细胞。成纤维细胞主要分布于肺组织的末梢血管和支气管外膜。该细胞的分化、增殖与凋亡直接影响肺组织纤维化的发生与发展。通常情况下，这些细胞是静止状态的，损伤一旦发生，该细胞可增殖、迁移、分化成肌成纤维细胞，并以肌成纤维细胞表型进行表达（即α-SMA），产生胶原纤维［5］。TGF-β1在此过程中发挥了重要作用。

1.3.3金属蛋白酶组织抑制因子（TIMP）与基质金属蛋白酶（MMP）在ILD发生中的作用MMP是锌依赖型调节肽家族成员之一，具有高度的同源性，通过TIMP来调节MMP蛋白的水解活性。在一定程度上，MMP与TIMP失去平衡将导致异常的细胞外基质沉淀在ILD患者在肺组织中。肺泡上皮基质膜主要由Ⅳ型胶原所组成。MMP-2和MMP-9是Ⅳ型胶原的主基板，近年来，其在肺纤维化发病中的作用已经受到越来越多的关注。MMP-2与MMP-9的过度表达可损害ILD患者的基底膜，从而使成纤维细胞侵袭进入肺泡腔内导致肺纤维化。进展迅速的ILD患者肺组织中中性粒细胞来源的MMP-9活性明显增高，其快速进展主要是由MMP-9的过度表达所致。最近研究显示，肺间质纤维化的形成是由于MMP、TIMP之间的平衡在早期肺损伤时遭到破坏，胶原降解下降，加速了胶原在肺间质沉积所致［6］。肺的胶原纤维微环境不退化可以从ILD患者中TIMP在间质比MMP更高的表达量得到证实。

1.3.4生长因子在ILD发生中的作用近年研究已经表明，血管内皮细胞的小鼠肺纤维化内皮生长因子（VEGF）的表达，能促进巨噬细胞趋化蛋白1的表达。因此，可推断在肺组织中，肺纤维化的形成过程中VEGF的高度表达，可诱发肺血管内皮细胞的损伤，增加肺毛细血管的通透性，导致肺水肿和炎症细胞浸润。同时，还伴随着纤维蛋白原的大量渗出，导致细胞外基质的形成，从而加速胶原蛋白的合成和分泌，最终形成肺组织纤维化。近年研究发现，VEGF可以特异地作用于血管内皮细胞。通过对结缔组织生长因子（CTGF）表达的下调，可以起到对肺组织纤维化部分的保护作用。Fehrenbach等［7］的研究显示，VEGF的含量与表达在BLM诱导的肺纤维化大鼠中明显升高，而且用抗因子Ⅷ抗体免疫组织化学研究肺组织纤维化范围内微血管的数量发现，毛细管的数量在肺泡炎症阶段明显升高，提示在肺纤维化形成过程中，VEGF可以通过肺泡毛细血管增生显著修复，其也可能是一种肺泡炎和肺纤维化形成的促进因子。

有研究证明，在IIP患者的肺中，上皮细胞能够表达多种细胞因子和生长因子（包括TGF-β，VEGF、CTGF等）［8］。在ILD的发病过程中，这些因子可以促进成纤维细胞的迁移与增殖，增加细胞外基质的沉积，起到非常重要的调节作用。TGF-β是对肺纤维化发生影响最直接的细胞因子，可以参与细胞的增殖、分化及细胞外基质分泌的调节，是一种多功能的细胞因子。

研究证实，通过基因敲除小鼠TGF-β各亚型缺乏基因均会导致肺组织异常改变，表明TGF-β在正常肺组织生长过程中起着重要的作用；CTGF可以有效地促进成纤维细胞增殖、趋化及细胞外基质沉淀。近来一些研究已经发现高表达的CTGF与纤维增生性疾病包括IPF相关［9］。

2　ILD治疗

迄今为止，ILD尚无完全统一的治疗方案。ILD的治疗目标为阻止疾病的发展，延长患者生存率，预防急性加重，减轻患者症状［10］。对于已明确病因的ILD患者，首先应去除其病因及诱因，并且根据其不同的原发病给予相应的治疗，然后再视患者情况进行综合性治疗。目前，ILD的治疗方式有药物治疗和非药物治疗，药物可联合使用或单独应用，具体剂量和疗程应根据患者情况决定。目前还无任何治疗手段可以确切逆转或改变炎症及损伤的过程。

2.1药物治疗

2.1.1糖皮质激素糖皮质激素通过抑制、减轻肺组织炎症细胞和介质，保护毛细血管内皮，稳定溶酶体膜，促进肺液吸收，其作为治疗肺纤维化的传统药物，最早用于治疗各种类型的ILD。临床上应用最多的用于治疗ILD的糖皮质激素是泼尼松。虽然糖皮质激素广泛应用于ILD的治疗，但效果并不明确。目前尚缺乏有力的证据表明糖皮质激素可以有效治疗ILD。ILD指南强烈反对单独使用糖皮质激素治疗ILD，但其建议糖皮质激素可用于多数ILD患者的急性加重期。如果确实需要单独使用糖皮质激素，建议口服泼尼松，前4周0.500 mg/（kg·d），后8周0.250 mg/（kg·d），然后减量至0.125 mg/（kg·d），或0.250 mg/kg，隔天1次。当然，也可以选择与上述相同效果剂量的其他糖皮质激素。

2.1.2免疫抑制剂和细胞毒药物单独使用或激素与免疫抑制剂联合使用2011年版IPF的治疗指南强烈反对免疫抑制剂单独使用或联合糖皮质激素用于IPF的治疗。因临床试验证明未经治疗患者与激素联合免疫抑制剂者相比，生存质量和生存期无明显差异［11］。最近一项关于IPF治疗的随机对照研究探讨了三联疗法和安慰剂对照的疗效，结果表明，使用三联疗法的IPF患者住院率和病死率明显升高［12］。因此，2015年ATS/ERS/日本呼吸学会 （JRS）/拉丁美洲胸科学会（ALAT）发布的IPF治疗指南对2011年版的指南进行了修改，强烈反对使用泼尼松、N-乙酰半胱氨酸（NAC）、硫唑嘌呤三联疗法治疗IPF［13］。

2.1.3免疫调节剂干扰素-γ-1b和干扰素-β为主要的免疫调节剂。目前新指南不推荐应用前者，因大部分患者不能受益，对轻、中度肺功能损害患者的疗效比重度肺功能损害患者的效果更好，推荐用法每次200 mg，每周3次，疗程12个月；后者尚未应用于临床，其原理是通过抑制成纤维细胞的胶原合成，减少的肺成纤维细胞的增殖，增加胶原酶mRNA和胶原酶的活性。

2.1.4抗纤维化肺实质炎症与肺纤维化是ILD患者的最终结果。秋水仙碱能够抑制中性粒细胞趋化及纤维粘连蛋白和胶原的合成，促进各种酶逐渐恢复正常，具有抗肺纤维化和消炎的作用。常用药物如下：（1）秋水仙碱。虽然患者长期口服秋水仙碱0.6 mg/d表现出良好的耐受性，除轻度腹泻外几乎没有其他不良反应，但是秋水仙碱对ILD的疗效仍不确切。目前新指南不推荐，认为大部分人不能受益，少部分可能受益。（2）吡啡尼酮。2015版指南中将吡啡尼酮归为在一定条件下推荐药物。一项关于吡啡尼酮治疗IPF的国际多中心临床试验研究表明，对于出现病情进展的治疗初期患者，继续应用吡啡尼酮仍可延缓其病情进展［14］。因为吡啡尼酮对于早期和进展期的IPF患者有类似的治疗效果，所以一旦确诊为IPF，无论病情轻重，均需及早应用吡啡尼酮治疗。大量的研究表明，吡啡尼酮能够缓解IPF患者肺功能下降率并降低病情恶化风险［15］，新指南建议可以使用吡啡尼酮治疗IPF患者。

2.1.5抗氧化治疗多种ILD发生过程均有氧自由基的参与，其在肺间质纤维化过程中起着重要作用。抗氧化剂有NAC、锌、超氧化物歧化酶、维生素等。NAC联合泼尼松能减缓肺功能恶化病程，是治疗肺间质纤维化药物之一。有研究提示，使用NAC治疗对IPF病情有改善，但最近2项随机对照研究证明，NAC单药治疗不改善用力肺活量（FVC）变化值及生活质量，也不降低IPF患者病死率，新指南不推荐单独使用NAC［16］，因此还需要进一步研究NAC单独使用在临床实践中的效果。

2.1.6抗凝治疗Kubo等［17］发现，应用糖皮质激素联合抗凝，既可提高ILD患者生存率，又能降低激素导致的纤溶状态的不良反应。研究表明，ILD的发病机制与异常的肺脏凝血功能有关，通过抗凝治疗可减少细胞外纤维素沉淀，并促进细胞外基质的降解，提高肺泡的上皮细胞的修复速度，减少和肺纤维化的发生相关因子的生成［18-19］。但针对IPF患者进行的华法林和安慰剂随机对照试验研究结果表明，两组患者的FVC变化值比较，差异无统计学意义（P＞0.05），而华法林组患者的死亡人数明显高于安慰剂组［20］。因此，新指南强烈不建议临床医生应用抗凝剂治疗无明确指征的IPF患者。

2.1.7酪氨酸激酶抑制剂近年来，抗纤维化药物的研发已经有了很大进展，2014年ATS宣布尼达尼布研制成功，其属于酪氨酸激酶抑制剂。应用尼达尼布治疗IPF患者，剂量150 mg，每天2次，至少可以维持76 h的疗效，并且随着时间的延长其安全性不下降［21］。24个国家的205个中心共1 066例IPF患者参与该项研究，结果提示，与对照组比较，尼达尼布组患者肺功能下降速度明显延迟，并减少了急性加重的发生率，生活质量评分有所提高。此项研究的结果可为目前还无特效药物治疗的IPF患者提供新的选择方案；吡啡尼酮是另一种酪氨酸激酶抑制剂，一项关于吡啡尼酮治疗的 IPF国际多中心临床试验显示，在3～6个月FVC下降率大于10%的患者中，治疗组（24例）继续吡啡尼酮治疗6个月，安慰剂组（60例）继续治疗6个月，吡啡尼酮组病情进展率显著低于安慰剂组。2015年新指南将尼达尼布、吡啡尼酮列为在一定条件下推荐应用的药物之一。

2.1.8中医中药治疗目前，ILD的中医药物治疗逐渐成为研究热点，采用中医药物治疗是目前该病无特效药物情况下，为研究者提供新的研究方向。

2.2非药物治疗

2.2.1分子靶向治疗分子靶向治疗是近几年一种新兴的疗法，是医学生物技术和临床诊断治疗技术相结合，直接在基因或分子水平发挥作用。据平宝红等［22］报道，ILD患者采用药物利妥昔单治疗后，间质肺炎的病灶基本消失，原发病的后续治疗顺利。

2.2.2肺移植治疗对于年轻，预期寿命长，其他躯体疾病少，病情进展迅速，肺纤维化更严重，药物治疗不好，低氧血症无法纠正及肺活量持续下降的患者可以采取肺移植手术治疗，一般行一侧肺移植术。近几年，免疫抑制剂研究的进展及肺移植手术逐渐成熟为肺移植创造了更好的条件，明显提高了ILD患者的生存率，并改善了其生活质量。

2.2.3其他非药物治疗ILD的其他非药物治疗包括肺功能康复训练、氧气治疗、机械通气治疗、健康教育、行为及心理干预治疗。新指南推荐大部分ILD患者可以进行康复训练，对于少数严重呼吸功能差者，可进行机械通气。近年来，据国内外研究报道，对ILD患者进行康复治疗时，加强护理干预可改善此类患者呼吸困难的程度，显著改善患者的生活质量，延长生存时间，从而提高了临床疗效；康复治疗和护理干预为治疗ILD提供了新思路，值得临床推广［23-27］。

目前，较为理想的ILD治疗方法有限，临床上常单独应用糖皮质激素和（或）联合使用环磷酰胺等具有细胞毒性的药物，但治疗效果不佳，而不良反应较多。目前，仍然有很多问题需要解决，如ILD的发病机制和病因尚不清楚，随机对照、多中心、双盲临床试验较少及药物的评价标准尚不一致等。因此，需要针对ILD患者进行大规模的临床研究以探索更加有效的治疗方法。

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