高强度聚焦超声治疗胰腺癌研究进展*

2016-02-21张晓露综述陈锦云审校重庆医科大学生物医学工程学院省部共建国家重点实验室培育基地重庆市超声医学工程重点实验室重庆市生物医学工程学重点实验室重庆400016

现代医药卫生 2016年15期

关键词：吉西高强度生存期

张晓露综述，陈锦云审校（重庆医科大学生物医学工程学院/省部共建国家重点实验室培育基地——重庆市超声医学工程重点实验室/重庆市生物医学工程学重点实验室，重庆400016）

·综述·

高强度聚焦超声治疗胰腺癌研究进展*

张晓露综述，陈锦云△审校（重庆医科大学生物医学工程学院/省部共建国家重点实验室培育基地——重庆市超声医学工程重点实验室/重庆市生物医学工程学重点实验室，重庆400016）

超声，高强聚焦，经肠；胰腺肿瘤；疼痛；药物疗法，联合；综述

胰腺癌作为临床死亡率最高的肿瘤之一，目前其发病率呈逐年上升趋势。有研究显示，美国2014年有46 420例患者诊断为胰腺癌，死亡人数为39 590例，在肿瘤相关死因中胰腺癌死亡率已上升至第4位［1］。据《2013年中国肿瘤登记年报》数据显示，中国胰腺癌发病率已上升至男性肿瘤第8位，死亡率位于恶性肿瘤第7位［2］。目前，胰腺癌临床实践指南推荐胰腺癌唯一根治方法为外科手术切除，但大多数胰腺癌患者早期症状不典型，约60%胰腺癌患者发现时已有远处转移、25%患者已属局部晚期，失去根治性手术机会，中位生存期仅为6～9个月［3-4］。晚期患者大多予以化疗、放疗、生物治疗、分子靶向治疗等综合性姑息治疗为主，必要时可行经皮肝穿刺胆道引流（PTCD）、胆道支架植入、胆肠吻合术及止痛等对症治疗改善患者的生活质量，但对延长患者生存期无明显影响［5］。近十余年来，高强度聚焦超声（HIFU）用于治疗失去手术机会的晚期胰腺癌患者，取得了满意的疗效，本文旨在对其临床安全性、有效性及联合治疗选择进展作一综述。

1　HIFU治疗胰腺癌的机制

HIFU是无创治疗技术的一种，利用超声波具有的可穿透性及可聚焦性，将低能量超声波通过体外发射体内聚焦的方式，使焦点处病灶产生凝固性坏死，而由于焦点外能量较低对通过的组织并无损伤，从而实现无创治疗［6］。HIFU治疗原理主要有热效应、机械效应、空化效应。目前有研究认为，热效应是HIFU作用的主要机制，高能声波在焦点处聚焦能够使焦点温度在1.0 s内升高至60～100℃，使组织细胞蛋白质发生凝固性坏死［7-8］。机械效应是指组织细胞随声波相位的变化出现快速振动导致细胞稳定性的破坏，引起细胞膜穿孔、DNA等大分子变性，使细胞死亡。空化效应是随着声场周期性变化，声波在不同介质中引起微小气泡迅速膨胀、收缩，随着气泡振动的进行，其内部温度、压力升高，最终气泡破溃对周围组织产生损伤。

2　HIFU治疗胰腺癌的实验研究

Vaezy等［9］研究显示，HIFU可以使肿瘤组织内2mm以下小血管产生损伤，减少肿瘤组织血供，使肿瘤组织内相对缺乏氧，抑制肿瘤组织生长，而对较大血管几乎不产生影响。有研究表明，HIFU消融后坏死的病灶组织可以刺激机体的免疫反应，增强机体对肿瘤的免疫能力［10］。Jiang等［11］将人胰腺癌细胞移植到裸鼠皮下培养成胰腺癌模型，用HIFU治疗裸鼠皮下移植胰腺癌灶，治疗后4周实验组皮下移植瘤几乎完全消失，而对照组肿瘤体积增大约4倍，并通过病理检查明确治疗后胰腺癌病灶组织呈凝固性坏死，结果提示HIFU治疗有效。艾亮等［12］通过对54只猫进行HIFU消融胰腺随机对照研究发现，HIFU消融胰腺对胰腺内分泌功能无明显影响，且无严重并发症发生，证实了采用HIFU消融胰腺的安全性。

3　单纯HIFU治疗胰腺癌

HIFU用于治疗胰腺癌已有十余年的历史，已有临床研究证实了HIFU治疗胰腺癌的安全性及有效性，尤其是针对失去手术机会的晚期胰腺癌患者，HIFU作为一种无创局部治疗手段有着广阔的应用前景，并能有效改善患者的生活质量。Wu等［13］通过对8例经伦理委员会批准的晚期胰腺癌患者的HIFU治疗前瞻性研究发现，HIFU治疗后未出现胰腺炎等严重并发症，同时治疗后患者背部疼痛症状明显改善，且中位生存期延长至11.25个月，较传统保守姑息性治疗显著延长。Wang等［14］通过对186例不能手术切除的Ⅲ、Ⅳ期胰腺癌患者采用HIFU治疗发现，影像学检查均提示治疗区符合凝固性坏死的影像学表现，病灶局部近期缓解率为14%，稳定率为60.2%，进展率为25.8%，且18.3%的患者术后出现CA19-9下降，术后疼痛缓解率为72.5%，且术后所有患者均未出现胰腺炎、皮肤烧伤、肠道损伤等严重并发症。术后随访发现，Ⅲ、Ⅳ期胰腺癌患者1年生存率分别为35.0%、15.4%，中位生存期分别为8个月及7个月，较传统姑息性治疗生存期有显著延长，且未见其他不良反应发生，显示出HIFU在治疗胰腺癌上有明显优势。杨炜等［15］对25例晚期胰腺癌患者采用HIFU治疗后发现，16例患者治疗后疼痛明显缓解，术后平均Karnofsky功能状态评分（KPS评分）较术前上升大于20分，治疗后显著受益。李薇等［16］通过对208例晚期胰腺癌患者采用HIFU治疗发现，治疗后患者疼痛症状较治疗前明显减轻，且术后KPS评分较术前显著改善，治疗后1周、1个月、3个月患者临床受益率（CBR）分别为77.4%、75.9%、48.9%。金成兵等［17］对伴肝外胆道梗阻的晚期胰腺癌患者的治疗发现，单纯行胆道支架植入术仅能短期缓解患者黄疸等症状，患者疼痛及原发灶不能得到有效控制，临床受益有限；局部支架植入术后联合HIFU治疗在减轻黄疸的同时可有效缓解患者疼痛，且术后未出现胰腺炎等严重并发症，中位生存期较单纯支架植入术有所延长。疼痛是影响晚期胰腺癌患者生活质量的重要影响因素。胰腺痛觉纤维主要位于交感神经内，经胰头丛和胰支丛传导至腹腔神经节。晚期胰腺癌患者出现明显疼痛的原因可能为胰腺神经丛受侵或肿瘤压迫神经所致。因神经组织对热的敏感性高于肿瘤组织，在治疗胰腺肿瘤病灶时，可以将其侵犯的胰腺神经破坏，起到止痛的作用。同时，局部HIFU治疗可以减轻局部肿瘤负荷，随着肿瘤坏死吸收，逐渐减轻神经压迫症状，使疼痛得到缓解［18］。

4　HIFU联合放疗治疗胰腺癌

对于无法手术治疗的晚期胰腺癌患者，放疗与HIFU具有协同增效作用，二者联合使用为近期控制病灶进展、改善患者的生存质量提供了更有效的治疗手段。陈姣红等［19］将50例Ⅲ～Ⅳ期胰腺癌患者分为放疗组与综合组（放疗联合HIFU），通过应用CBR评价标准进行评估患者疼痛缓解情况，结果发现，单纯放疗组术后约24%的患者临床受益，综合组48%的患者受益，且综合组术后不良反应发生情况与单纯放疗组无明显差异，未出现肠道损伤、皮肤烧伤等严重并发症。陈斌等［20］将48例中、晚期胰腺癌患者随机分为综合组（放疗联合HIFU）及放疗组，通过国家癌症研究所（NCI）标准对比治疗前后CT检查胰腺病灶大小，综合组近期有效率及CBR均高于放疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）。杜春辉等［21］研究认为，放疗联合HIFU具有协同作用，放疗可引起DNA损伤，HIFU的热效应可抑制损伤的修复，对放疗不敏感的部分细胞及有丝分裂S期细胞对热效应敏感；另外，HIFU焦点外的热量可以起到热疗的作用，能够在一定程度上抑制肿瘤血管的生长，被杀灭的肿瘤细胞还可以起到原位瘤苗的作用刺激机体免疫功能。刘丽燕［18］研究发现，联合治疗组（放疗联合HIFU）治疗后晚期胰腺癌患者近期有效率及生存期有所提高，但与放疗组及HIFU组比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

5　HIFU联合化疗治疗胰腺癌

目前，临床上HIFU联合化疗治疗中、晚期胰腺癌应用较广。针对不可手术切除的晚期胰腺癌患者，美国国立综合癌症网络（NCCN）胰腺癌临床实践指南及我国胰腺癌诊治指南均推荐的具有部分1类证据支持的一线化疗方案为FOLFIRINOX（5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂）、吉西他滨、吉西他滨+清蛋白结合型紫杉醇及其他含吉西他滨的联合化疗方案。

5.1HIFU联合吉西他滨治疗胰腺癌曾庆东等［22］将46例无黄疸的晚期胰腺癌患者随机分为单药吉西他滨组（22例）和综合组（HIFU联合吉西他滨，24例），分别予以相应治疗后，单药吉西他滨组中位生存时间、1年生存率均低于综合组，差异有统计学意义（P＜0.05）。史南等［23］将47例晚期胰腺癌患者分为对照组（单药吉西他滨治疗，22例），治疗组（吉西他滨联合HIFU治疗，251例）。术后以WHO标准对比病灶体积变化，治疗组有效率、CBR均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；对比治疗前后两组CA19-9，治疗组较对照组显著降低，生存期较对照组显著延长；治疗后不良反应主要为轻度骨髓抑制，两组无显著差异。张新栋［24］将106例晚期胰腺癌患者分为吉西他滨化疗组与单纯HIFU治疗组，通过对照试验比较疼痛缓解情况分析CBR也得到上述结论。郑晓辉［25］统计84例患者资料后分析显示，单纯HIFU治疗组与单药吉西他滨治疗组患者治疗有效率及生存期比较差异不显著，而HIFU联合吉西他滨组治疗有效率及生存期较上述两组治疗均有显著改善。侯克柱等［26］通过对63例晚期胰腺癌患者进行吉西他滨联合HIFU治疗后的随访数据进行单因素和COX回归分析发现，KPS评分及有无肝转移是影响胰腺癌预后的独立危险因素，因此建议对较高KPS评分及无肝转移的患者积极治疗。

5.2HIFU、吉西他滨、顺铂（GP）联合治疗胰腺癌在含有吉西他滨的胰腺癌联合化疗方案选择上，目前吉西他滨联合GP方案使用较多。陈平等［27］将44例晚期胰腺癌患者研究发现，使用GP方案联合HIFU治疗的综合组CBR（90.9%）高于使用GP方案化疗的对照组（63.6%），差异有统计学意义（P＜0.05），两组不良反应主要表现为Ⅰ～Ⅱ级骨髓抑制。高宏建等［28］对46例晚期胰腺癌患者做过类似临床研究，结果发现HIFU联合GP组CBR （82.4%）明显高于GP组（47.1%），差异有统计学意义（P＜0.05）。高远等［29］对54例晚期胰腺癌患者的临床对照研究也得出相同结论。从上述结果可以看出，HIFU联合GP方案治疗晚期胰腺癌较单用GP方案可使患者获益，且无特殊不良反应发生。

6　小结与展望

HIFU针对无法手术的晚期胰腺癌姑息性治疗可明显改善患者的生存质量。在综合治疗上，HIFU联合放、化疗其缓解率及CBR较传统单纯放、化疗均有所提高，且未见其他不良反应增加。但目前HIFU治疗晚期胰腺癌疗效的分析及联合治疗中的计量选择缺乏统一的标准，且缺乏大样本、多中心临床数据分析。在HIFU联合化疗治疗上，缺乏对指南推荐的具有部分1类证据支持的一线化疗方案联合HIFU治疗的数据分析。随着HIFU技术的推广及相应的标准化治疗方案的制订，更多的胰腺癌患者可能从中受益。

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