药物洗脱支架内再狭窄的研究进展

范亚红综述，刘兴德审校

（1.贵州医科大学，贵州贵阳550004；2.贵州医科大学附属医院心内科，贵州贵阳550004）

药物洗脱支架内再狭窄的研究进展

范亚红1综述，刘兴德2△审校

（1.贵州医科大学，贵州贵阳550004；2.贵州医科大学附属医院心内科，贵州贵阳550004）

药物洗脱支架；缩窄，病理性；血管疾病；冠状动脉介入治疗；支架内再狭窄；发病机制；综述

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.18.025

A

1009-5519（2016）18-2856-03

近年来，冠心病已成为危害人类生命健康的首要病因之一。随着科技的发展与医疗水平的提高，经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）成为冠心病的主要治疗手段之一，为冠心病患者带来了希望。然而支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR）却成为影响冠心病远期疗效的重要因素。从单纯球囊扩张术到冠状动脉内支架植入术，从金属裸支架（bare-metalstent，BMS）到药物洗脱支架（drug-eluting stent，DES）的诞生，ISR的发生率明显降低［1］。DES虽在一定程度上减少了ISR的发生，但随着DES在复杂病变和高危患者中的广泛应用，DES-ISR仍然是影响预后不可忽视的问题，已成为介入治疗中一项新的挑战。本文主要就DES-ISR的发病机制、治疗方法作一综述。

1　冠状动脉ISR的定义及分型

ISR可以根据临床表现和冠状动脉造影结果来定义。临床再狭窄为存在与靶血管有关的缺血症状或证据，或即使无缺血的相关临床症状，但存在靶血管血运重建［2］。影像学再狭窄为PCI术后，随访时冠状动脉造影显示其血管内径再次狭窄且狭窄直径大于或等于50%［3］。

另外，根据置入支架后再狭窄发生的病变长度与支架长度的关系，可以将再狭窄分成以下4种类型：（1）局灶型，狭窄可以位于2个支架的连接处、支架的边缘处、支架内或是多个部位，长度小于10 mm；（2）弥漫型，指再狭窄位于支架内，长度大于10 mm；（3）增殖型，指再狭窄延伸到支架外且长度大于10 mm；（4）闭塞型，指支架内血管完全闭塞［4］。

此外，血流储备分数、光学相干断层扫描（OCT）、血管内超声（IVUS）或冠状动脉CT在诊断和判断ISR病变类型方面也有一定的价值。如血流储备分数小于0.08，IVUS提示最小血管面积小于4 mm2或左主干小于6 mm2为ISR［5］。

2　DES-ISR的影响因素

目前，国内外公认的DES-ISR危险因素包括患者自身因素、血管相关因素及手术相关因素。患者自身因素包括年龄、性别、吸烟、糖尿病、高血压等。与血管相关的因素有病变的部位、长度、狭窄程度、是否有钙化等。手术相关因素如支架膨胀不全、支架断裂、支架的边缘不能完全覆盖球囊扩张的部位，以及其他的操作性问题如支架间隙、“地理错失（geographical miss）”、支架未完全覆盖动脉粥样硬化斑块等。

3　发病机制

目前，关于ISR的机制尚不明确，可能涉及血管内皮损伤，血栓形成，炎性反应，平滑肌细胞（smooth musle cell，SMC）增殖、迁移，基质重构等方面。ISR是内皮损伤过度修复的结果［6］。由于BMS的置入导致内皮损伤，暴露组织因子，启动内源性及外源性凝血系统，激活血小板，释放多种血管活性物质，激活纤维蛋白原，导致血栓形成［7］。在损伤的数天到数周内可发生白细胞的黏附、聚集，同时伴血管平滑肌的增殖、迁移［8］。在数周之后，这种细胞反应被细胞外基质沉积所代替，使内膜进一步增厚，最终导致血管发生狭窄。

DES是一类具有抗炎，抗氧化，抑制SMC增殖、迁移作用，而不引起全身毒性反应的新型支架［9］。目前，常用的药物涂层有紫杉醇（paclitaxel）、雷帕霉素（rapamycin）、佐他莫司等，以上药物涂层均可干扰内皮细胞正常的修复及再生过程［10］。但有研究表明，基因突变能影响机体对这些药物的敏感性，可导致机体对此类药物发生抵抗，促使再狭窄的发生［11］。此外，DES本身所具有的金属框架、药物及聚合物薄膜，在某些情况下也促使了再狭窄的发生。上述药物可导致内皮愈合延迟，干扰内皮细胞的保护作用；促使单核细胞黏附、聚集，导致ISR及支架内血栓形成［12］。尤其是支架重叠段局部具有双倍剂量的抗增殖药物或聚合物涂层，增加了发生ISR的风险。另外，少部分药物支架置入后会促进血管壁细胞的凋亡，导致血液停滞，血栓增加［13］，最终促使再狭窄的发生。

除了上述的生物学机制外，由于支架膨胀不全、药物分布不均匀、支架断裂等原因导致的机械性因素也可促使ISR的发生。此外，一些操作因素如球囊扩张超过支架范围、支架间隙等导致支架未能完全覆盖病变、支架边缘夹层或斑块偏移等也是造成支架节段内再狭窄的一个重要因素。

4　临床表现

BMS再狭窄大多表现为不稳定型心绞痛，但仍有一部分病例可表现为急性心肌梗死［14］。药物涂层ISR的临床表现与裸支架相似，但其心肌梗死的发生率要比BMS降低［12］。这可能与ISR发生率降低有关。此外，临床工作中一些无症状ISR患者多合并高龄、糖尿病、脑卒中等危险因素，因此，更应引起重视并积极干预，一旦出现症状，可危及生命。

5　治疗策略与方法

目前，DES-ISR的治疗方法众多，但是对于不同的病变如何选择最佳的治疗方法仍然值得众多学者去认真考虑。

5.1普通球囊扩张成形术（plain old balloon angioplasty，POBA）POBA是利用球囊内机械压力对支架再扩张并将新生组织挤压至支架外，进而扩大管腔面积，是治疗ISR的一种常用方法。该操作简单，初期疗效好，并发症少，但远期再狭窄复发率高。有研究表明，POBA治疗ISR患者的远期靶血管血运重建率要比重新置入雷帕霉素DES者明显增高，差异有统计学意义（P＜0.000 1）［15］。但也有报道证实，不论是使用雷帕霉素DES还是POBA来治疗DES-ISR，二者在未来12个月后发生靶血管血运重建的比例比较，差异无统计学意义（P=0.097）［16］。且POBA可以作为治疗局灶型ISR的一种可靠方法［17］。因此，对于局灶型ISR病变，POBA或许可以成为一种较好的治疗选择。

5.2切割球囊血管成形术（cutting balloon angioplasty，CBA）既往大量研究已表明，采用切割球囊多次扩张可以取得比普通球囊扩张更好的即刻及远期效果。其在扩张的同时，可沿血管纵轴方向由内到外依次切开内膜、斑块纤维帽、弹力纤维和平滑肌，减少内膜撕裂、减轻血管弹性回缩及局部炎症反应。徐博等［18］对960例ISR患者的研究发现，使用CBA治疗ISR患者的血管即刻弹性回缩率低于POBA组，球囊扩张后冠状动脉狭窄程度及晚期丢失血管内径也低于POBA组，且6个月后随访ISR发生率明显低于POBA组，表明与POBA比较，CAB治疗冠状动脉ISR更加安全有效。但Bonello等［19］通过比较CBA与DES对于治疗DES-ISR的差异发现，使用切割球囊组20.7%的患者会发生再狭窄，而使用DES组再狭窄发生率仅为3.1%。因此，没有置入支架仅使用CBA有可能会导致支架膨胀不全，对于ISR的治疗似乎没有多大的优势。

5.3药物洗脱球囊（drug-eluting stents，DEBs）血管内膜的过度增殖导致了管腔狭窄。DEBs不仅可以恢复管腔面积，还可以迅速释放高浓度的药物，抑制血管内膜的过度增生。此外在一定程度上，DES不良事件的发生与血管中金属物质和聚合材料遗留有关［12］，而DEBs既可避免金属支架对血管壁的损伤，又确保了药物均衡的接触与释放，同时又避免了聚合物和金属材料引起的炎性反应及免疫反应。因此，DEBs的出现给DES-ISR的治疗提供了一个更好的选择。有研究结果表明，DEBs与普通球囊治疗ISR比较，DEBs的再狭窄率及主要心血管不良事件的发生率明显下降［20］。此外，DEBs在治疗ISR方面药物球囊并不亚于药物支架，它们在晚期管腔丢失、主要不良心脏事件、再狭窄发生率、靶血管血运重建发生率、全因死亡率等方面均无明显差异［21］。张斯亮等［22］研究结果也表明，DEBs可获得与DES相似的临床疗效，为ISR患者提供了新的治疗策略。

5.4血管腔内放疗（vascular brachytherapy，VBT）电离辐射可以抑制血管内膜及平滑肌增殖过程，因而可以用于ISR的治疗。在使用VBT治疗ISR的研究中发现，12个月内靶血管血运重建发生率为11%，主要心血管不良事件发生率为26%［19］。这个结果表明，VBT可以成为治疗ISR的一种方法。但方海洋等［23］研究发现，DES治疗ISR在降低支架再次狭窄、减少晚期管腔丢失、靶血管血运重建方面明显优于VBT。在TAXUS-V研究中，396例患者随机分配到近距离放射治疗组及DES组，同样发现前者靶血管血运重建率明显高于后者［24］。基于上述原因，且在临床工作中VBT受到一些特殊设备的限制，因此，限制了VBT在临床中被广泛应用，但VBT在不适合行PTCA或CABG的患者中仍然是一种很好的替代选择治疗方法。

5.5DESISAR-DESRE研究证实，与POBA比较，DES可降低12个月的血运重建率［25］。韩国KISS研究比较了DES与球囊扩张（普通球囊和切割球囊）在治疗DES-ISR的差异发现，在主要心脏不良事件方面DES组显著低于球囊扩张组，特别是对于弥漫性病变，DES显著优于单纯球囊扩张，差异有统计学意义（P＜0.001），但在局限病变方面二者未见显著性差异［26］。随永刚等［27］对1 000例用DES治疗的DES-ISR患者进行随访发现，6个月后，局限型、弥漫型、闭塞型狭窄患者主要心血管不良事件的发生率分别为3.85%、1.72%及3.21%；12个月后主要心血管不良事件的发生率分别为13.08%、9.16%、9.62%，表明DES治疗对于治疗DES-ISR是有效的。在临床工作中，还需要重视一个问题，对于DES-ISR病变使用不同的DES是否是一个更好的选择。一个前瞻性的观察性研究比较了使用不同类型DES和BMS、POBA或相同类型DES在治疗DES-ISR中差异发现，9个月后，其再次狭窄发生率低于对照组（P=0.02）；而且晚期管腔阻塞的发生率要明显低于对照组（P=0.02）［28］。但也有研究发现二者间并无差异［29］。再狭窄的机制之一即药物抵抗，尽管在治疗DES-ISR中选择何种类型的DES仍然存在着不同的观点，但使用不同类型的DES可以对血管内膜产生不同的作用，因此，在治疗过程中应当优先考虑不同类型的DES。

5.6冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass graft，CABG）在治疗DES-ISR中，必须选择合适的干预方式。当存在长的、弥漫性的、复杂性的病变时，PCI的成功率明显降低，需要选择CABG。此外CABG也可用于再次支架置入术失败患者，尤其是左主干病变，或是患者对抗血小板药物有抵抗、依从性差、有严重并发症等情况，这时候也可以考虑行CABG。

综上所述，尽管DES-ISR的发生率很低，但是随着DES的广泛应用，DES-ISR已成为一个巨大的挑战。目前关于ISR的机制尚不明确。对于DES-ISR的防治首先要关注其可能的发病机制及病变类型；其次，需要关注患者自身情况及病变特征，去寻找一个合适的治疗方案。与此同时，对于一些复杂病变在手术操作中应根据病变特点尽可能地使用一些有利的成像技术和设备（如IVUS、OCT），以便对治疗方案做出更好的决策，尽量避免一些技术及操作问题，以降低ISR的发生率。

［1］Pendyala L，Jabara R，Shinke T，et al.Drug-eluting stents：present and future［J］.Cardiovasc Hematol Agents Med Chem，2008，6（2）：105-115.

［2］Kang SJ，Mintz GS，Park DW，et al.Mechanisms of In-Stent restenosis after drug-eluting stent implantation intravascular ultrasound analysis［J］.Circ Cardiovasc Interv，2011，4（1）：9-14.

［3］Dangas GD，Claessen BE，Caixeta AA，et al.In-Stent restenosis in the drug-eluting stent era［J］.J Am Coll Cardiol，2010，56（23）：1897-1907.

［4］Cutlip DE，Windecker S，Mehran R，et al.Clinical end points in coronary stent trials：a case for standardized definitions［J］.Circulation，2007，115（17）：2344-2351.

［5］Latib A，Mussardo M，Ielasi A，et al.Long-term outcomes after the percutaneous treatment of drug-eluting stent restenosis［J］.JACC Cardiovasc Interv，2011，4（2）：155-164.

［6］Mach F.Toward new therapeutic strategies against neointimal formation in restenosis［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2000，20（7）：1699-1700.

［7］韦艳．冠脉支架内再狭窄的发生机制及影响因素分析［J］．中国现代医药杂志，2011，13（11）：91-92．

［8］Roffman DS.Considerations in patients receiving oral antiplatelet therapy after acute coronary syndrome and percutaneous coronary intervention［J］. Am J Health Syst Pharm，2010，67（15 Suppl 7）：S18-24.

［9］蒯铮.冠状动脉支架内再狭窄的危险因素分析及支架内再狭窄的长期疗效观察［D］.上海：复旦大学，2008.

［10］Daemen J，Serruys PW.Drug-eluting stent update 2007：partⅠ.A survey of current and future generation drug-eluting stents：meaningfuladvances or more of the same［J］.Circulation，2007，116（3）：316-328.

［11］李浪．药物洗脱支架再狭窄后治疗方法的选择［J］．中国循环杂志，2011，26（3）：166-167．

［12］Minha S，Pichard AD，Waksman R.In-stent restenosis of drug-eluting stents［J］.Future Cardiology，2013，9（5）：721-731.

［13］Chevalier B，Silber S，Park SJ，et al.Randomized comparison of the Nobori Biolimus A9-eluting coronary stent with the Taxus Liberté paclitaxelelutingcoronary stent in patients with stenosis in native coronary arteries：the NOBORI 1 trial—Phase 2［J］.Circ Cardiovasc Interv，2009，2（3）：188-195.

［14］杨娜，赵学忠，王全伟，等．冠状动脉支架内再狭窄的研究进展［J］．中国老年学杂志，2014，3（6）：1731-1733．

［15］Abe M，Kimura T，Morimoto T，et al.Sirolimus-eluting stent versus balloon angioplasty for sirolimus-eluting stent restenosis：insights from the j-cypher registry［J］.Circulation，2010，122（1）：42-51.

［16］Chevalier B，Moulichon R，Teiger EA，et al.One-Year results of the CRISTAL trial，a randomized comparison of cypher sirolimus-eluting coronary stents versus balloon angioplasty for restenosis of drug-eluting stents［J］.J Interv Cardiol，2012，25（6）：586-595.

［17］陈晖，施鸿毓，仇兴标，等．药物洗脱支架内再狭窄的介入治疗［J］．上海医学，2012，35（3）：216-219．

［18］徐博，赵龙，张向阳．切割球囊和普通球囊治疗冠状动脉支架内再狭窄有效性和安全性的Meta分析［J］．中国动脉硬化杂志，2014，22（3）：298-303．

［19］Bonello L，Kaneshige K，De Labriolle A，et al.Vascular brachytherapy for patients with drug-eluting stent restenosis［J］.J Interv Cardiol，2008，21（6）：528-534.

［20］Scheller B，Hehrlein C，Bocksch W，et al.Treatment of coronary in-stent restenosis with a paclitaxel-coated balloon catheter［J］.N Engl J Med，2006，355（20）：2113-2124.

［21］滕树恩，黄铮，洪承路，等．药物涂层球囊与药物洗脱支架治疗支架内再狭窄的Meta分析［J］．实用医学杂志，2015，31（20）：3408-3411．

［22］张斯亮，刘地川，吴健，等．药物球囊与药物支架治疗支架内再狭窄的Meta分析［J］．中国介入影像与治疗学，2015，12（12）：735-740．

［23］方海洋，项建，吴延庆．药物洗脱支架与血管内放射治疗在支架内再狭窄中运用的Meta分析［J］．山东大学学报：医学版，2013，51（1）：56-63．

［24］Alfonso F，Sabate M.Sirolimus-eluting stents vs brachytherapy for restenosis［J］.JAMA，2006，296（15）：1837-1838.

［25］Kastrati A，Mehilli J，von Beckerath N，et al.Sirolimus-eluting stent or paclitaxel-eluting stent vs balloon angioplasty for prevention of recurrences in patientswith coronary in-stent restenosis：a randomized controlled trial［J］. JAMA，2005，293（2）：165-171.

［26］Ko YG，Kim JS，Kim BK，et al.Efficacy of drug-eluting stents for treating in-stent restenosis of drug-eluting stents（from the Korean DES ISR multicenter registry study［KISS］）［J］.Am J Cardiol，2012，109（5）：607-613.

［27］随永刚，滕思勇，裴汉军，等．药物洗脱支架内再狭窄再次置入支架的远期疗效和安全性［J］．疑难病杂志，2014，13（6）：555-557．

［28］Alfonso F，Perez-Vizcayno MJ，Dutary JA，et al.Implantation of a drugeluting stent with a different drug（switch strategy）in patients with drugeluting stent restenosis.Results from a prospective multicenter study（RIBSⅢ［Restenosis Intra-Stent：Balloon Angioplasty Versus Drug-Eluting stent］）［J］.JACC Cardiovasc Interv，2012，5（7）：728-737.

［29］Garg S，Smith K，Torguson R，et al.Treatment of drug-eluting stent restenosis with the same versus different drug-eluting stent［J］.Catheter Cardiovasc Interv，2007，70（1）：9-14.

△，E-mail：2360040895@qq.com。

（2016-03-17

2016-04-09）