血压昼夜节律对高血压患者服药时间指导的研究进展

李虎综述，胡蓉审校

（重庆医科大学附属第二医院心内科，重庆400010）

血压昼夜节律对高血压患者服药时间指导的研究进展

李虎综述，胡蓉△审校

（重庆医科大学附属第二医院心内科，重庆400010）

高血压/治疗；昼夜节律；抗高血压药；择时服药；投药，口服；综述

大量临床研究证实，血压水平与靶器官损害密切相关，有效地控制血压水平能够延缓靶器官损伤［1-4］。因清晨是心脑血管疾病的高发时段［5］，清晨高血压成为24 h血压管理的突破口，是目前研究热点，然而血压昼夜节律紊乱同样可导致或加重靶器官的损伤［6］。有研究报道，血压昼夜节律无杓型变化高血压者并发症发病率明显比杓型者心脑血管偏高［7］。一般认为，昼夜血压水平下降的理想幅度为10%～20%，即杓型血压对正常心血管的结构和功能起着重要的保护作用。就目前，高血压治疗在生活方式干预的基础上，以药物治疗为主，为了达到平稳降压的目的，各国指南目前均推荐长效抗高血压药物制剂，即24 h服用1次。抗高血压药物联合应用是提高高血压控制率的重要治疗策略。现就血压昼夜节律与抗高血压药物联合治疗之间的关系作一综述。

1　血压的生理昼夜节律

有研究表明，血压的波动不是杂乱无序的，是随着环境变化和生理状况而不断变化以适应机体生理功能的需要，呈现出一定的节律。而且血压的波动节律已经被证实呈明显的生物学节律，且血压昼夜节律特性是人体的内在本质［8］。典型的血压昼夜节律呈“双峰-谷”的连续分布曲线［9］，即凌晨2∶00～3∶00血压最低，清晨醒后血压升高，6∶00～10∶00为第一峰，此后下降并趋于平稳，16∶00～18∶00为第二峰。根据昼夜血压下降率，可将血压昼夜节律变化分为4型：杓型、非杓型、反杓型、极度勺型（超杓型），其中杓型为人体正常的血压昼夜节律，后三者均为异常的血压节律。有研究报道，血压昼夜节律特征可能与如下几种机制密切相关［10］：（1）代谢因素，高血压合并代谢综合征患者，胰岛素抵抗可能明显增加夜间交感神经的活性引起血压节律异常。（2）儿茶酚胺，当体内儿茶酚胺释放增多，引起褪黑素和其他小分子肽类物质分泌水平的变化，通过中枢水平影响血压的节律。（3）内皮素系统，内皮素与NO之间的失衡可引起或加剧血压节律异常。（4）行为活动，轮班的工作者，长期的生活节奏紊乱易引起生物时钟失调，较易出现血压昼夜节律异常。同时另有研究报道发现，非杓型血压形成的主要机制可能是自主神经功能紊乱；对盐敏感的高血压患者尤其是合并肾功能不全，发生非杓型高血压的比例偏高［11］。（5）其他因素，年龄、种族、绝经期、经济收入、社会地位、社会心理及居住环境等均可能在一定程度上影响着血压昼夜节律的改变。

2　血压昼夜节律的临床意义

2.1靶器官损伤血压昼夜节律是一个独立的心血管疾病预测因子［12］。王吉等［13］研究比较血压昼夜节律对左心室肥厚、颈动脉硬化发生率的影响，结果显示，高血压患者左心室肥厚发生率分别为反杓型组61.0%、超杓型组50.0%、非杓型组44.6%、杓型组30.4%，各组比较，差异均有统计学意义（P＜0.01）；高血压患者颈动脉内中膜厚度增厚发生率分别为反杓型组80.5%、超杓型组77.3%、非杓型组58.7%、杓型组44.0%，各组比较，差异均有统计学意义（P＜0.01）；高血压患者颈动脉内中膜厚度增厚合并左心室肥厚发生率分别为反杓型组48.8%、超杓型组40.9%、非杓型组34.8%、杓型组20.8%，各组比较，差异均有统计学意义（P＜0.01）。由此可推断：血压昼夜节律异常程度越重，颈动脉粥样硬化、左心室肥厚及二者共存的发生率就更高。大量临床研究证实，相对于白天血压水平，夜间血压水平是心血管事件较好的预测因子［14-16］。因此，血压昼夜节律可能是预后的重要指标之一，可能是高血压严重程度的评估指标，干预控制夜间异常血压水平及纠正昼夜血压模式可成为抗高血压治疗的重要目标之一，纠正异常的血压昼夜节律对保护靶器官和改善预后具有重要的临床意义。

2.2降压药物对血压昼夜节律的影响有临床研究报道，调整高血压药物服药时间不仅有较好降压效果，还可减少药物相关的不良反应［17］。钙通道阻滞剂夜间服用与晨起服用降压疗效比较，24 h收缩压达标率无明显差异，但夜间服药可较明显地降低夜间收缩压幅度，二氢吡啶类钙通道阻滞剂睡前给药可降低外周水肿。血管转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂抗高血压药物晚上服用较晨起服用不仅可改善白天血压，还可有效降低夜间血压水平，有利于异常的血压曲线趋于杓型模式。研究表明，此疗效独立于药物的半衰期［18］。血管转换酶抑制剂晚上服用可减少药源性咳嗽，患者可能得到更好的耐受性和依从性，其可能的原因是在早晨或晚上肾素血管紧张素醛固酮系统激活［19］，夜间的降压作用则优于日间［20］。清晨服用噻嗪类利尿剂尤其利于非杓型高血压转变为杓型血压［21］。

3　高血压时间治疗学

随着动态血压监测在临床广泛应用，依据血压昼夜节律选择合适给药时间逐渐引起重视。Hermida等［22］对203例高血压患者联合服用缬沙坦和氨氯地平，将受试者随机分为4种服用方式，观察12周，通过比较不同服用方法的前后48 h动态血压变化情况得出血压下降幅度如下，顿服：夜间顿服组24.7/12.3 mm Hg（1 mmHg= 0.133 kPa），晨起顿服组17.4/13.4 mm Hg；分次服：缬沙坦在晨起服用而氨氯地平夜间服用组15.1/9.6 mmHg，缬沙坦在夜间服用而氨氯地平晨起服用组18.2/12.3 mm Hg，各组收缩压/舒张压比较，差异均有统计学意义（P＜0.001/0.018）。动态血压达标情况，即顿服：夜间顿服组69.2%，晨起顿服组58.3%；分次服：缬沙坦在晨起服用而氨氯地平夜间服用组43.6%，缬沙坦在夜间服用而氨氯地平晨起服用组54.2%，各组比较，差异有统计学意义（P=0.003）。陈辉等［23］纳入未经治疗的非杓型高血压患者分析比较调整服药时间对降压疗效的影响，同时纳入未经治疗的杓型高血压患者作为更改服药时间前的对照组，结果显示，晨起服用单药治疗的非杓型高血压患者的降压幅度小于杓型高血压患者（P＜0.05），调整服药时间后，非杓型高血压患者降压幅度增加（P＜0.05），40.3%的患者血压变为杓型（P＜0.05），因此杓型者可晨起顿服；非杓型者，对服用单药者可将其调整至下午服用，对联合用药者可将其中一种调整到下午服用，可使非杓型血压转变为杓型，达到预防高血压靶器官损害的目的。对难治性高血压患者将至少一种降压药物调整至夜间服用的队列研究结果显示：24 h平均血压下降（收缩压/舒张压：4.1/1.5 mm Hg，P＜0.015），夜间血压下降幅度（收缩压/舒张压：9.7/4.4 mm Hg，P＜0.001）比较明显，非杓型血压比例改善（40%、83%，P＜0.001）较好［24］。另有研究报道单药不同时间服用对血压控制情况的结果分析显示，睡前服用药物较晨起服用能更好地降低全天血压水平［25］。同时有报道指出，联合用药治疗的高血压患者，调整其中一种降压药于睡前服用，较晨起顿服可显著降低昼夜血压水平，分次服药组血压达标率是晨起顿服组的2倍，且非杓型血压患者的比值从82%降至57%［26］。陆续的临床研究结果显示，高血压时间治疗学在临床上已引起了重视。高血压的时间治疗学是选择合适的药物及给药时间，使降压药物作用效应与高血压发生的节律相一致，根据血压节律曲线和药效学特性，选择合适的给药时间，其可能原因：进餐次数可增加药物的首剂效应，早上服药后因进餐次数较多导致生物利用度降低，至夜间药物浓度下降，夜间降压疗效差；下午服药因进餐次数少而生物利用度相对较高，以各种形式储存于组织中逐渐释放发挥减压作用［23］。

综上所述，在昼夜节律异常的高血压患者中，根据时间治疗学的原理应用个体化服药时间来纠正异常的血压昼夜模式，是一种控制血压和降低靶器官损伤的重要选择，对保护靶器官具有重要的临床意义。有研究者认为，在临床实践中的日间诊室血压是评估降压疗效、预测心血管事件的一种替代指标，更完善的血压达标评估还应包括昼夜血压下降的程度和夜间血压水平［27］。传统的服药方式即所选用的抗高血压药物晨起顿服，可能达不到24 h平稳降压，将导致夜间血压水平控制欠佳，很有可能使一部分杓型高血压转变为非杓型高血压，进一步加重靶器官的损伤。在具体的临床实践中，降压方案的制订同时遵从个体化、联合用药原则，要结合患者的实际情况，尤其是老年高血压患者，过低的夜间血压水平可能会引起血流缓慢、重要脏器的血供减少等诱发缺血性心脑血管疾病。在改善生活方式的基础上，运用时间治疗学原理纠正或维持杓型血压模式能否减低心血管事件的风险和（或）改善预后，仍需要临床多中心、大样本、长期随访观察。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.18.024

A

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（2016-04-06）