经颅磁刺激治疗周围神经损伤的研究进展

李雪怡综述，肖农审校

（重庆医科大学附属儿童医院康复科/儿童发育疾病研究部共建教育部重点实验室/儿科学重庆市重点实验室/重庆市儿童发育重大疾病诊治与预防国际科技合作基地，重庆400014）

经颅磁刺激治疗周围神经损伤的研究进展

李雪怡综述，肖农审校

（重庆医科大学附属儿童医院康复科/儿童发育疾病研究部共建教育部重点实验室/儿科学重庆市重点实验室/重庆市儿童发育重大疾病诊治与预防国际科技合作基地，重庆400014）

经颅磁刺激；周围神经/损伤；神经元；轴突；综述

经颅磁刺激治疗（transcranial magenetic stimulation，TMS）是从20世纪80年代开始发展且现已较为成熟的一种安全、无创、无痛的非侵入性治疗技术。其主要利用时变磁场作用于刺激区域及其相关区域，并产生感应电流，引起局部神经细胞去极化，改变神经细胞的动作电位来影响其神经电生理活动［1］。TMS现已被广泛应用于临床医学中多种神经精神系统疾病的治疗，尤其在神经康复领域［2-3］。而对于TMS治疗神经损伤的相关研究较少，本文主要就TMS对周围神经损伤的治疗作用进行综述。

1　TMS原理

TMS其本质是一个高电压脉冲充电电路，主要由主机、刺激线圈、电子开关组成。众所周知，外界时变磁场作用于人体兴奋组织时，根据麦克斯方程组中法拉第电磁感应定律，可产生相应的驱动电流。TMS利用高压大容量电容进行充电，然后用电子开关向刺激线圈放电，产生快速变化、高强度的脉冲磁场。该运动磁场可穿过人体组织，通过产生的感应电压引起继发性的电流以达到刺激作用的目的［4］。其最终的效应与感应电流密切相关，而感应电流与组织导电性呈正比。人体中神经组织导电性能高，故容易产生感应电流，从而影响神经组织的兴奋性。因此可以通过兴奋或抑制神经组织来达到刺激目的。而皮肤、肌肉、脂肪、骨骼的导电率很小，因此几乎不产生感应电流，故不易兴奋疼痛感受器，基本无不适感，所以磁刺激技术是无痛的［1］。因刺激线圈可不与身体直接接触，也不需要在刺激前对皮肤进行预处理，因此磁刺激也是无创、安全的。虽然有相关研究提及TMS可能引起头痛、癫痫发作等不良反应［5］，但临床上发生的概率极低。

TMS的作用与其刺激模式、刺激参数、刺激线圈、作用部位等密切相关。现TMS的刺激模式主要有单脉冲经颅磁刺激治疗（single-pulsetranscranialmageneticstimulation，sTMS）、双脉冲经颅磁刺激治疗（paired-pulse transcranial magenetic stimulation，pTMS）和重复经颅磁刺激治疗（repetitive transcranial magenetic stimulation，rTMS）。sTMS是每次输出1个刺激脉冲，而pTMS是每次输出成对的2个脉冲，rTMS则是每次输出有规律的、重复的2个以上成串的TMS。根据频率将rTMS分为低频rTMS与高频rTMS，其中频率小于1Hz为低频，频率大于1 Hz为高频。且频率大于5 Hz的高频rTMS更容易兴奋神经组织，反之，低频rTMS主要起抑制作用［6］。刺激参数主要有刺激频率、刺激强度、刺激时间、串间歇等。而刺激线圈常用的有“8”字形线圈、圆形线圈、双锥形线圈、深部刺激线圈（hesed coil，H线圈）、带冷却的线圈、伪线圈等。而使用线圈刺激的部位因受损神经组织不同而不同。但是，首先得确定磁刺激诱导的最佳位置，即在该位置可以为被测肌肉提供一个最大的运动诱发电位振幅，然后根据此位置固定好线圈。在实际操作中大多采用手持式或支架固定式进行磁刺激治疗。

目前，TMS在神经精神疾病的研究中已取得相应的成果［1］，如心境障碍［7］、精神分裂障碍［8］、睡眠障碍、多发性抽动症［9］、注意力缺陷多动症、自闭症和癫痫、帕金森病［10］、阿尔茨海默病、运动神经元病、多发性硬化、脑卒中、脊髓损伤［11］、脑性瘫痪及慢性疼痛［12］、尿失禁、吞咽困难［13］等。

2　周围神经损伤

周围神经是指中枢神经（脑和脊髓）以外的神经，其包括10对脑神经（除嗅神经、视神经）、31对脊神经和交感神经、副交感神经。周围神经损伤在临床上比较常见［14］。引起周围神经损伤原因有很多，如产伤、创伤、神经源性疾病等。周围神经损伤的本质是受损神经的功能连续性出现中断或出现异常的神经病理学变化，从而导致该神经支配的肢体出现运动、感觉障碍。

周围神经主要由神经纤维、营养血管及支持组织组成。其包括神经元胞体、轴突、神经内膜、神经束膜、神经外膜。Sunderland［15］根据周围神经损伤原因、程度及周围神经系统对损伤反应不高分为5种程度，即Ⅰ度神经损伤：神经失用，会出现暂时性传导阻滞。轴突连续但传导不连续，此改变多呈可逆性，恢复较快且较完全，预后好。Ⅱ度神经损伤：轴突中断，即轴突与髓鞘损伤，也会出现暂时性传导阻滞。损伤部位以下发生沃勒变性，但神经内膜管保持完整，神经功能也多在1～2个月恢复。Ⅲ度神经损伤：轴突中断，损伤部位以下发生沃勒变性及神经内膜连续性中断，不过神经束膜保持完整。其神经再生不完全。Ⅳ度神经损伤：神经束膜断裂，仅神经外膜完整。此型恢复主要依靠手术修复，且效果难以肯定。Ⅴ度神经损伤：神经干断裂，即神经束膜、神经外膜均失去连续性，为最严重的一种类型。其神经恢复预后最差。

周围神经损伤后的病理变化极其复杂，神经再生受多种因素影响，导致周围神经损伤的修复一直是临床难题之一。周围神经损伤的再生取决于其轴突的再生情况，包括神经元胞体存活与功能恢复、受损神经轴突芽生和延伸，以及再次建立突触联系，以致神经重新成功支配靶器官［16］。周围神经损伤后再生和修复的治疗方法多种多样［17］。如外科治疗有外科修复、神经移植术、组织工程技术等［18］；保守治疗有神经营养药物、激光治疗、电疗、磁疗及推拿、针灸等中医疗法［19］。

3　TMS对周围神经损伤的作用

神经损伤后可塑性即神经的重新组合，与内外环境的影响密切相关。其主要表现为代偿、修复和适应，相应神经元的结构和功能发生适应性的变化。微观上为神经轴突分布变化、分支形式改变，生理功能上则表现为神经网络连接动态变化、神经兴奋性改变、新陈代谢的改变等。周围神经损伤后神经再生修复的方法多种多样，且也取得一定疗效。TMS为近年来新兴且发展较好的一种治疗手段，其治疗神经相关疾病的疗效已经得到肯定［2-3］，但其治疗周围神经损伤的相关报道较少，且目前仍处于探究阶段。

目前，TMS已用于治疗多种精神神经疾病，其确切的机制尚不完全清楚。相关研究表明，TMS机制并不单一，如调节大脑内神经递质水平、改变大脑皮质的兴奋性、增强神经突触连接的重塑性等［20］。故TMS对周围神经损伤治疗作用的具体机制也并不明确，但可能是通过影响受损神经的可塑性，即调控突触的可塑性来达到修复作用的目的。

Wilson早在1974年提出利用磁场可促进周围神经损伤修复，且现已有研究证实磁刺激可调节正常个体和受损神经的兴奋性［21］。磁刺激可增快神经轴突的再生速度，对伤后或术后恢复期神经功能有促进作用。同时，受损神经动作电位的潜伏期明显缩短，波幅变高，神经传导速度明显加快。磁场对受损神经的刺激可改变靶神经元细胞突触的可塑性和连接性，增加神经元细胞的自身重塑及恢复其功能的连接。局部磁刺激可影响神经膜去极化，诱导钙离子内流及钙波的形成，并影响神经生长相关因子的转录调控及受体构型改变，影响突触的可塑性［22］。磁场也可以影响神经递质变化、基因转录和翻译［23］。

磁场可以使受损神经修复早期的沃勒变性加速、血管增生与施万细胞增殖明显、纤维组织增生受到抑制、神经传导与神经再生速度加快。磁场主要是通过调控与影响周围神经再生过程中多个环节来达到周围神经修复的目的。除了加速受损神经沃勒变性外，还可以提高神经元胞体存活率，促进神经元细胞膜上神经生长因子（nerve growth factor，NGF）受体成簇聚焦，除了使NGF浓度及活性增加，还可以增加轴突运转及提高神经肌肉接头及靶肌肉的乙酰胆碱酯酶的活性，从而加速靶器官功能恢复。临床观察也发现，磁场可以增加白细胞的生命力及改善血液循环，加速酶系统的生化反应等，这些对于受损神经的修复也有一定帮助。

同时，目前研究普遍认为，高频率、高强度的磁刺激可增加兴奋性突触后电位总和，导致刺激部位神经元异常兴奋［24］。这为在周围神经损伤中选择TMS参数时提供了一个方向。因此，可以选择高强度及高频rTMS对周围神经损伤进行治疗。

TMS可直接影响神经元兴奋性来促进受损神经组织的再生与功能恢复。然而，现使用TMS仪治疗各种疾病时其作用靶点多选为头部，并在治疗中枢神经系统相关疾病方面已取得一定疗效。但对外周进行局部磁刺激的相关研究较少。然而，国内也有应用TMS进行局部磁刺激治疗的相关研究，其疗效较好，也证明了TMS可有效地促进受损神经组织的恢复［25］。

因此，采用TMS直接刺激受损的周围神经在理论上及实际上是可行的，但从TMS技术上仍需要进一步的改进。上述提到TMS的作用最终效应是与其刺激模式、刺激参数、刺激线圈、作用部位密切相关，对于周围神经损伤的刺激模式、刺激参数、作用部位都可以基本确定，但刺激线圈需要更好的设计。因为目前使用的线圈多适用于头部。但外周与脑在刺激时存在一个差别：即大脑皮层的神经元容易在电场最大的轴突弯处兴奋，而外周神经则在沿着神经方向电场变化最大的部位更容易兴奋。目前，TMS所用的线圈多为“8”字形或圆形线圈，操作时需停留在刺激靶器官上方，而对于外周刺激位置的摆放有所限制，同时也限制了磁刺激的聚焦。所以需要优化线圈［26］。因磁刺激的聚焦也受线圈的尺寸和形状影响，所以也可以在这一点进行改良。

4小结与展望

TMS主要利用磁场作用于人体，兴奋受损神经组织，促进神经轴突再生，加速受损神经功能恢复，因此可用于治疗周围神经损伤。但TMS在周围神经损伤的临床应用仍较少，尤其是关于局部磁刺激的研究，许多工作还需要更加深入的探讨及改进，为神经损伤的康复治疗手段提供更多的可能性。同时，因TMS作为一种有效、无创、无痛、安全的绿色治疗方法，在儿童疾病的应用中有着相当大的优势，对此可以进行多中心、大样本的研究来证实，并推广应用。

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1009-5519（2016）18-2845-03

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2016-04-23）