儿童脉管性疾病的诊治进展*

姚祥综述，王珊审校

（重庆医科大学附属儿童医院肿瘤外科/儿童发育疾病研究教育部重点实验室/儿科学重庆市重点实验室/重庆市儿童发育重大疾病诊治与预防国际科技合作基地，重庆400014）

儿童脉管性疾病的诊治进展*

姚祥综述，王珊△审校

（重庆医科大学附属儿童医院肿瘤外科/儿童发育疾病研究教育部重点实验室/儿科学重庆市重点实验室/重庆市儿童发育重大疾病诊治与预防国际科技合作基地，重庆400014）

先天畸形；脉管疾病；血管瘤；平阳霉素；儿童；综述

脉管性疾病（vascular anomaies）是血管或淋巴管内皮细胞异常增生所形成的肿瘤或畸形。可分为脉管肿瘤（vascular tumor）或脉管畸形（vascular malformation）［1］，是儿童常见的先天性软组织良性病变，可发生于身体的任何部位，以口腔颌面部多见，占全身脉管疾病的40%～67%［2］。男女发病率略有差异。约半数患儿在出生时即有病灶，绝大多数患儿在3岁前可发现病变。淋巴管及血管的局部过度增生是形成脉管异常的主要原因，可能与遗传有关。由于脉管性疾病多为无痛性包块，形成形态不规则的占位，可能会压迫邻近组织结构并呈跨越性生长，因此对于患儿的外观及相关区域功能会造成一定的影响，需要进行临床干预。目前，对于脉管性疾病诊断的手段多采用影像学方法，但仍存在一定的误诊，同时临床上对于脉管性疾病的治疗方法存在一定的争议。本文旨在对小儿脉管性疾病的诊断及治疗进展进行综述。

1　分类

Mulliken等［3］根据血管内皮细胞增殖特性，于1982年提出将脉管异常分为肿瘤和畸形两大类，获得了国内外同行及国际脉管异常研究学会（ISSVA）［4］的一致认可和广泛应用，为血管瘤和脉管畸形的治疗、基础研究和学术交流提供了纲领性指导文件。2014年在第20届ISSVA研讨会上，大多数学者经过认真讨论和交流，通过了ISSVA新分类［1］。新分类在原分类内容的基础上对近年来新命名的疾病和异常基因进行了扩充更新。新分类中仍将脉管异常分为脉管肿瘤和脉管畸形。

1.1脉管肿瘤脉管肿瘤分为良性（benign vascular tumors）、局部侵袭或交界性（locally aggressive or borderline vasculartumors）、恶性（malignantvasculartumors）三类。

1.1.1良性肿瘤包括（1）婴幼儿血管瘤；（2）先天性血管瘤：快速消退型、不消退型、部分消退型；（3）丛状血管瘤；（4）梭形细胞血管瘤；（5）上皮样血管瘤；（6）化脓性肉芽肿；（7）其他。

1.1.2局部侵袭性或交界性肿瘤包括（1）Kaposi样血管内皮细胞瘤；（2）网状血管内皮细胞瘤；（3）乳头状淋巴管内血管内皮细胞瘤；（4）复合型血管内皮细胞瘤；（5）Kaposi肉瘤；（6）其他。

1.1.3恶性肿瘤包括（1）血管肉瘤；（2）上皮样血管内皮细胞瘤；（3）其他。

1.2脉管畸形脉管畸形分为单纯型（simple vascular malformations）、混合型（combined vascular malformations）、知名大血管来源型（malformations of major named vessels）、合并其他异常型（vascular malformations associated with other anomalies）四大类。

1.2.1单纯型脉管畸形包括（1）毛细血管畸形；（2）淋巴管畸形；（3）静脉畸形；（4）动静脉畸形；（5）动静脉瘘。

1.2.2混合型脉管畸形是指同一病变中有2种或以上脉管畸形，包括（1）毛细血管-静脉畸形、毛细血管-淋巴管畸形；（2）淋巴管-静脉畸形、毛细血管-淋巴管-静脉畸形；（3）毛细血管-动静脉畸形；（4）毛细血管-淋巴管-动静脉畸形；（5）毛细血管-静脉-动静脉畸形、毛细血管-淋巴管-静脉-动静脉畸形。

1.2.3知名大血管来源型脉管畸形此种类型主要累及相应知名的大型淋巴管、静脉、动脉，包括其起源、过程、数量、长度、直径、瓣膜、交通，以及先天性动静脉瘘管级持久存在的胚胎血管。

1.2.4合并其他异常型脉管畸形包括Klippel-Trenaunay综合征、Parkes Weber综合征、Servelle-Martorell综合征、Sturge-Weber综合征、肢体毛细血管畸形联合先天性非进行性肢体肥大、Maffucci综合征、巨头症、CLOVES综合征、Proteus综合征、Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征。

2　诊断

2.1临床表现

2.1.1血管瘤（hemangioma）脉管肿瘤中最常见的为各种血管瘤，近1/3的血管瘤发生于新生儿时期，绝大多数血管瘤在新生儿出生后的最初数周即可发现，最多见于头颈部［5］。临床上将其分为毛细血管瘤、海绵状血管瘤、混合型血管瘤，均属于婴幼儿血管瘤。病变区呈红色草莓状或皮肤接近正常或淡蓝色，皮下可触及无痛性软包块，瘤体可高出皮肤或黏膜，质地中等，表面高低不平，触压时无明显变化，瘤周无扩张的小静脉［6］。位于深部组织或内脏的血管瘤不易被发现，常在体检时或伴发出血出现相应的临床症状时被确诊。90%血管瘤可自然消退。瘤体的消退与体积大小、发病年龄、发生部位及生长速度无关，有10%～20%的病例出现局部皮肤色素沉着或减退、毛细血管扩张，极少数病例在瘤体消退后可有皮肤外观的改变，如松弛、瘢痕或萎缩、皮肤皱折或凹陷等。发生溃疡者则容易出现瘢痕。少部分血管瘤及部分交界性或恶性脉管肿瘤可合并其他畸形或异常形成各种综合征，如Klippel-Trenaunay综合征、Kasabach-Merritt综合征等。

2.1.2淋巴管畸形（lymphatic malformations）淋巴管畸形过去被称为淋巴管瘤（lymphagioma），是儿童最常见的先天性脉管畸形，可发生于任何年龄、任何部位。绝大部分病例在2岁前确诊，部分可与其他脉管畸形同时存在［7］，与血管瘤相似。淋巴管畸形亦好发于头颈部。其临床表现取决于病变的类型、部位（皮肤黏膜表面、组织深部）、病变范围（局限性、弥漫性）和是否伴发其他组织畸形或功能障碍等［8］。

目前，主要将淋巴管畸形分为大囊型（macrocystic）、微囊型（microcystic）两类，而临床上常见的淋巴管畸形多为大囊与微囊的混合型。故临床上常采用Wegner分类法将其分为毛细淋巴管瘤、海绵状淋巴管瘤、囊性淋巴管瘤（囊状水瘤）及弥漫性淋巴管瘤。

感染、自发性或创伤性病变引起内出血可促进病变增大，放射治疗或某些结缔组织疾病也可加重病变发展，如口底、口咽或颈部的广泛性病变，甚至引起呼吸道梗阻，严重时可危及生命。合并Klippel-Trenaunay综合征时，软组织和骨组织增生十分明显，可造成巨舌症、巨唇症、巨耳症等。淋巴管畸形极少见自行消退，个别患儿出现自行消退，可能是静脉-淋巴管短路的形成。瘤体生长速度各不相同，越早发现，侵袭力越强［8］。

2.2辅助检查

2.2.1实验室检查绝大部分脉管性疾病独立存在，血液学检查无明显异常。伴Kasabach-Merritt综合征时，可见血小板减少或消耗性凝血紊乱，表现为纤维蛋白原降低，D-二聚体升高，但凝血酶原时间和活化部分凝血酶时间多正常［9］。

2.2.2影像学检查脉管性疾病常位于皮肤、皮下、肌层，形态特征明显，临床上可通过观察、物理检查、穿刺、超声、CT、MRI对软组织及深部组织的病灶做出明确诊断，并可与其他疾病相鉴别。影像学检查及在影像引导下治疗脉管疾病已成为脉管性疾病明确诊断及合理治疗的重要组成部分。多普勒彩色超声可检测出局部肿块大小、结构、性质、血供情况，从而做出精确判断，若辅以穿刺可与表皮囊肿、纤维瘤、脂肪瘤等疾病鉴别，特别是对于血管瘤及淋巴管畸形的相互鉴别起重要作用，是ISSVA提出目前脉管性疾病病变主要的影像诊断方法［10］。MRI可通过显示病变范围，评估病变对周围解剖结构的浸润情况，是除恶性病变外有效的检查方法。

近年来，MRI技术飞速发展，两项对于脉管性疾病的诊断有极大帮助作用的新技术应运而生，一种为高时间分辨力对比增强磁共振血管造影，另一种为血池对比剂（blood-poolcontrastagents）磁共振血管造影［11］。这2种影像学诊断技术对脉管性疾病的诊断有了进一步的提升。

2.3病理诊断脉管性疾病较少采用病理活检来明确诊断。绝大多数的脉管性疾病通过物理检查或影像学检查可基本明确诊断。对于临床物理检查与影像学检查不相符或多种影像诊断间相互矛盾的病例可采用病理活检来明确诊断。

血管瘤是以血管内皮细胞异常增生为特征的良性肿瘤，增殖期的血管瘤在组织学上通常表现为内皮细胞增生，基底膜呈多层增厚，形成含有毛细血管样的管腔或无腔的肿块。消退期草莓状血管瘤内细胞成分减少，血管壁薄，管腔更加明显，形成叶状结构，其内及周围可见纤维组织填充。完全消退的草莓状血管瘤含类似“海绵样”的组织结构，有散在的薄壁血管，应注意与静脉畸形鉴别［6］。

淋巴管畸形的组织病理学特征为淋巴管异常扩张或形成囊腔，囊壁由较薄的纤维组织构成。致密纤维结缔组织填充于间质内。大囊型病变由较大的、局限的囊腔构成。弥漫型者具有侵袭性，侵入邻近组织，边界不清，范围广，根治较为困难。

3　治疗

3.1手术治疗手术治疗是治疗脉管性疾病的重要方式之一，主要有手术切除、手术环扎、手术加微波、手术介入栓塞和显微手术等治疗方式，须严格掌握适应证。对于未自行消退，药物治疗、局部注射治疗及其他非手术治疗效果不佳者，瘤体不大，不影响外观，宜采取手术治疗；压迫气道及重要脏器或非手术治疗效果不佳，严重影响功能的脉管性疾病是手术治疗的绝对指征。经非手术治疗后效果不明显且病变较为局限者；为进一步改善局部外观和重要结构功能者；脉管性疾病反复出血者，亦为手术治疗的适应证。

手术治疗不作为治疗脉管性疾病的首选治疗方式，其主要原因：首先，如弥漫性病变多发生于口腔颌面部，完全切除势必造成较大的组织缺损，影响外观；其次，病变多与重要的神经、血管关系密切，手术过程中为避免损伤重要组织，则会影响切除的完整性；第三，完全切除范围较广的病灶会造成大面积创伤，导致大出血和感染等严重后果，甚至死亡。鉴于以上原因，临床上常首选非手术治疗。

对于交界性、恶性脉管肿瘤，或伴Kasabach-Merritt综合征的脉管肿瘤是手术治疗的主要适应证。目前尚无统一治疗方案，但普遍认为去除血管肿瘤是治疗的关键，同时应纠正凝血功能的紊乱［12］。

3.2非手术治疗临床上在治疗脉管性疾病时，根据病变的类型、部位（皮肤黏膜表面、组织深部）、病变范围（局限性、弥漫性）和是否伴发其他组织畸形或功能障碍，会制订个体化的治疗方案。目前临床上多以非手术治疗为主要治疗方式，包括冷冻、激光、口服药物、激素或硬化剂注射等。

3．2．1平阳霉素（pinyangmycin，PYM）PYM是国内广谱抗肿瘤抗生素，且无免疫及骨髓抑制作用，适合于儿童，对异常增生的脉管内皮细胞具有抑制作用。PYM瘤内注射是治疗脉管性疾病的常用方法，但临床医生在使用该方法治疗疾病的同时，不仅要注重疗效，还需注意药物不良反应。研究发现，PYM与博来霉素（bleomycin，BLM）成分相近，是BLM多种成分中的一个单一成分A5［13］。PYM较BLM的毒性反应要弱，主要表现为发热、胃肠道反应及过敏反应，目前临床上鲜有发生肺纤维化的报道。虽然PYM的过敏反应较少见，但进行治疗前要做好充分准备，以免抢救不及时，造成严重后果。该药物的过敏反应主要在短期多次注射后，患儿体内积累足量的过敏原，再次用药易导致过敏反应。文献［13］资料中仅有极少数患儿注射后出现低热，未见其他不良反应。经皮介入瘤体内注射低浓度PYM治疗脉管性疾病操作简便易行，局部创伤小，瘢痕形成少，外表美观，无明显药物不良反应，是一种安全、经济、有效的治疗方法。

3．2．2OK-432亦称溶链菌（picibanil）该菌由溶血性链球菌A组Ⅲ型低毒变异株经青霉素G处理后得来，最初主要应用于恶性胸腔积液、腹水的治疗。1987年Ogita等［14］首先将其作为硬化剂治疗小儿淋巴管畸形，取得极好的临床疗效。其作用机制是通过化学药物刺激诱导炎性反应，促使纤维组织增生，使淋巴管闭塞形成瘢痕而达到治疗目的。其主要不良反应是注射后出现的短暂发热反应，几乎100%的患儿注射药物后6h出现38～39℃的发热，持续2～4 d，予以对症治疗后好转；同时，大多数患者会出现如红斑、轻微触痛及病变区肿胀等局部炎症反应，少数病例出现休克样症状，临床上在治疗的同时须做好抢救过敏性休克的准备。有研究证明，OK-432对于大囊型淋巴管畸形的治疗效果较好，其安全性及有效性均高于手术治疗，但是对于微囊型淋巴管畸形疗效欠佳［15］。但OK-432有时需多次注射治疗才能使疗效达到满意程度［16］。

目前有创治疗手段中，手术及硬化治疗是治疗脉管性疾病的主要方法，但Balakrishnan等［17］研究表明，手术及硬化治疗在患儿疗效、住院时间、气管切开率方面比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

3.2.3激光治疗因激光穿透力有限，故主要适用于位置表浅的血管瘤或淋巴管畸形，尤其是伴局部感染的脉管异常的治疗。激光治疗仪种类较多，用于治疗脉管疾病的激光主要有CO2激光及YAG激光等，治疗过程中应根据患儿病变的大小范围、病变深度选择合适的治疗仪。激光治疗的优点在其操作简单，用时短，病变彻底切除的同时出血少，患儿无明显术后不良反应，痛苦小，疗效可靠，并且每2～4周可重复治疗。

3.2.4脉管性疾病的药物治疗药物治疗主要包括普萘洛尔、皮质类固醇激素、干扰素α、抗癌药物（环磷酰胺、长春新碱、PYM）、咪喹莫特等，适用于特殊部位的血管瘤、全身多发性血管瘤、快速增殖的血管瘤、累及重要器官并伴严重并发症或危及生命的血管瘤。

3.2.4.1普萘洛尔自从普萘洛尔治疗血管瘤取得成功后，皮质类固醇激素已经不再是治疗血管瘤的首选方法。普萘洛尔主要适用于难于进行手术、注射治疗、介入治疗等有创操作的病灶，特别是伴发重要脏器功能紊乱及位于易产生畸形的解剖部位的病灶，例如伴发充血性心力衰竭、Kasabach-Merritt综合征、影响视力或关节等结构功能等。

普萘洛尔是非选择性β肾上腺素受体阻滞剂，可以有效控制重症血管瘤的增殖，并促进其消退，其治疗血管瘤的疗效也逐渐被证实。口服普萘洛尔治疗增殖期血管瘤，甚至消退期血管瘤均安全有效，不良反应远低于激素，已经成为治疗各部位血管瘤的一线药物［18-19］。治疗前，应对患者进行潜在风险评估，并仔细询问病史，检测心率、血压和心肺功能等。服药前确保心肺功能、肝肾功能正常，降低药物自身引发不良反应的概率。可能出现的不良反应：无症状或伴发症状的低血压、肺部症状（支气管狭窄、细支气管炎、哮鸣、肺动脉阻塞、窒息发作）、低血糖、无症状或伴发症状的心动过缓、高血钾等［20］。服药期间需定期复诊，复查心肺功能及肝肾功能，视治疗反应而决定药物剂量的增减或停药时间。

3.2.4.2咪喹莫特咪喹莫特属咪唑喹啉胺类化合物，是一种小分子免疫调节剂，具有一定的抑制肿瘤及抗血管生成作用。故临床上将其用于治疗脉管性疾病。主要适用于治疗身体隐蔽部位的中、小型血管瘤，具有用药方便、可控，局部刺激性小的优点。环磷酰胺、长春新碱等抗癌药物对血管瘤也有一定效果，特别是交界性或恶性脉管肿瘤及伴Kasabach-Merritt综合征的血管瘤。但由于药物毒性反应较大，长疗程用药时应严格掌握适应证［21］。

3.2.5放射治疗放射治疗过去常用于治疗严重危及生命或功能的重症血管瘤，如血管瘤伴Kasabach-Merritt综合征导致的血小板减少症，具有一定的治疗效果。但由于放射治疗的电离辐射作用对患儿有潜在危害。因此，放射治疗及放射性核素贴敷治疗已经在临床上渐渐淡出并被其他治疗方法替代。

综上所述，治疗脉管性疾病的方法很多，应根据患儿的具体发病情况选择适当的治疗方案，目前已不再局限于某种单一的方式，毕竟尚无某一种治疗适应于所有患儿，而需根据患儿的具体病情及医院的技术条件，制订个体化的综合治疗方案，才能获得最佳疗效。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.18.014

A

1009-5519（2016）18-2824-04

国家临床重点专科建设资助项目（2013544）；重庆市卫生局重点课题资助项目（20111069）。

△，E-mail：wangshan778@163.com。

（2016-03-16

2016-04-18）