多发性骨髓瘤的治疗进展

吴玉玲综述，黄东平审校

（皖南医学院第一附属医院弋矶山医院血液内科，安徽芜湖241002）

多发性骨髓瘤的治疗进展

吴玉玲综述，黄东平△审校

（皖南医学院第一附属医院弋矶山医院血液内科，安徽芜湖241002）

多发性骨髓瘤；骨疾病；投药，口服；胺类；综述

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种浆细胞恶性肿瘤，是临床上常见的恶性血液病之一，为单克隆免疫球蛋白异常增殖，老年人多见，且发病率呈逐年上升趋势，发病年龄也有提前趋势［1］。由于该病异质性较强，患者的临床特征复杂，对化疗药物的反应各异，生存期数月至十余年不等。MM的治疗策略在不断发展、完善。近年来，随着沙利度胺（thalidomide）、来那度胺（lenalidomide）、硼替佐米（bortezomib）等药物的出现及自体造血干细胞移植（ASCT）的应用，MM患者的缓解率较前明显提高，21世纪以来，MM的5年生存率从32.8%提高到了40.3%［2］。一线治疗后缓解持续时间越长，生存期越长［3］。如何选用合理的治疗方案，以延长患者的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）并提高其生活质量是大家的共同目标。本文就MM的治疗进展综述如下。

1　初始治疗

1.1符合移植条件患者的初始治疗对于年龄小于65岁的MM患者，目前作为一线治疗方案是大剂量化疗后行ASCT，移植前行3～4个疗程的诱导治疗［4］。诱导治疗首选含硼替佐米为主的方案，而VAD（长春新碱、阿霉素、地塞米松）方案作为MM化疗的首选方案时代已经成为过去，TAD（沙利度胺、阿霉素、地塞米松）方案虽较VAD方案缓解率明显提高，但与含硼替佐米、来那度胺这2种药物的方案比较，疗效明显低下。蛋白酶体抑制剂硼替佐米能抑制骨髓瘤细胞存活，抑制肿瘤生长、转移及血管新生，其机制包括诱导骨髓瘤细胞凋亡、抑制细胞和肿瘤微环境中核转录因子κB（NF-κB）的活性，减少瘤细胞黏附在骨髓基质细胞上，阻断骨髓瘤细胞间白介素6（IL-6）的表达［5］。另外该药还能克服t（4；14）遗传学缺陷造成的不良预后。VD（硼替佐米、地塞米松）、VTD（VD+沙利度胺）、VCD（VD+环磷酰胺）、PAD（VD+阿霉素）方案目前作为准备移植MM患者的一线治疗方案［6］。

来那度胺为第二代免疫调节剂，2008年被批准用于MM的治疗，与沙利度胺比较，其神经毒性较轻，无论是用于初治患者还是复发难治患者均有一定的疗效。有研究比较了小剂量地塞米松联合来那度胺和大剂量地塞米松联合来那度胺用于初治MM患者效果，结果显示，使用大剂量地塞米松组缓解率高于小剂量地塞米松组（79%vs.68%），但PFS及1年OS率不及小剂量地塞米松组（PFS：19.1个月vs.25.3个月，1年OS率：87%vs.96%），考虑可能与大剂量激素毒性反应有关［7］。该方案目前已被美国批准为新的诱导方案，还可以与蛋白酶体抑制剂及其他药物联合用于化疗。

1.2不符合移植条件患者的初始治疗由于含左旋苯丙氨酸氮芥（马法兰）的方案影响干细胞存储，故只适合用于非移植患者。常用方案有MPT（马法兰、泼尼松、沙利度胺）、VMP（硼替佐米、马法兰、泼尼松）、LEN+DEX（来那度胺、地塞米松）、VD方案等，治疗的目标是达到完全缓解（CR），延长患者PFS和OS，与传统的MP方案比较，MPT方案能明显延长患者的PFS和OS［8］。但由于沙利度胺可导致深静脉血栓，因此用药过程中注意抗凝治疗。San Miguel等［9］研究结果显示，使用VMP方案者缓解率较使用MP方案者明显升高，生存期延长。以上均提示单用MP方案化疗已成为过去。

2　干细胞移植治疗

包括ASCT、序贯ASCT和异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。高剂量化疗联合ASCT是目前标准的治疗方法，可改善或加深缓解程度。近年来有研究结果显示，早期序贯ASCT的患者PFS明显延长［10-11］，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南建议准备移植的患者均可考虑行序贯移植（可加维持治疗），对第一次ASCT后达到“至少非常好的部分缓解（VGPR）”的患者可选择序贯移植［12］。有研究结果显示，在未获得高质量缓解的患者，二次或序贯移植优于单次移植［13］。对于allo-HSCT，与ASCT比较可减少复发使患者获得长期生存，但由于供者有限，移植相关死亡率高，临床应用较少，不作为MM的首选治疗方案，但常用于年轻且伴高危因素患者，如浆细胞白血病或有del（17p）细胞遗传学异常的患者等。有研究表明，ASCT后再接受allo-HCST的患者疗效明显优于二次ASCT的患者［14］。总而言之，对于有条件的年轻患者建议尽早行干细胞移植。

3　巩固治疗

巩固治疗可提升缓解率，常用的有硼替佐米单用、VCD、VRD（硼替佐米、来那度胺、地塞米松）、VTD方案等。研究表明，这些方案明显提高了缓解率、生存期及分子水平缓解率［15-16］。一般巩固治疗1年左右进入维持治疗。

4　维持治疗

MM维持治疗是指疾病缓解或稳定后，或疾病控制到最佳状态时采用长期性的药物治疗，最大限度清除骨髓瘤的微小残留（MRD），延长患者的PFS和OS。

4.1沙利度胺沙利度胺对初治和复发的MM患者均有显著疗效，可有效调节免疫、抑制血管新生，并抑制细胞因子和促进骨髓瘤细胞凋亡，可单用或联合泼尼松作为MM的维持治疗。Brinker等［17］跟踪随访了112例行ASCT的MM患者，其中36例采用沙利度胺维持治疗，76例患者未采用，结果显示，接受沙利度胺维持治疗的患者OS较未采用者明显延长（65.5个月vs.44.5个月）。该药由于价格便宜，服用方便，临床上应用广泛，但其主要毒性反应为外周神经毒性，部分患者不能耐受而停药，其他常见不良反应有便秘、乏力、心律失常及血栓事件，老年患者使用时宜减低剂量。

4.2来那度胺2008年来那度胺被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于MM的治疗，该药对细胞免疫和体液免疫均有作用，神经毒性较沙利度胺明显减轻。国外一项研究将骨髓瘤患者随机分为三组，第一组使用MP方案化疗，安慰剂维持治疗；第二组使用MP联合来那度胺化疗，未维持治疗；而第三组患者使用MP联合来那度胺化疗后继续使用来那度胺维持治疗，结果显示，使用来那度胺维持组PFS较其他两组明显延长，差异均有统计学意义（P＜0.05）［18］。研究证实了来那度胺在MM的维持治疗中的地位，该药与地塞米松合用可增加血栓事件，且地塞米松可抑制其免疫调节作用，临床推荐将来那度胺单药用于维持治疗［19］。但对行allo-HSCT的患者不推荐该药，因为有研究表明，这部分患者未能从中获益［20］。维持治疗常用剂量为10 mg/d，耐受性差的患者可以减少剂量，该药由于价格昂贵目前在国内使用不多，常见不良反应有骨髓抑制及第二肿瘤发生。

4.3硼替佐米该药上市已10年之久，可多途径抑制骨髓瘤细胞的生长，目前也常用于骨髓瘤的维持治疗。通常使用剂量为1.3 mg/m2，每2周1次，维持2年以上，也可以与沙利度胺联合使用进一步提高CR率，但药物毒性反应发生率也明显升高。Niesvizky等［21］临床研究表明，对三组采用不同方案化疗的患者（包括VD、VTD、VMP）初始治疗后均以硼替佐米单药维持治疗，三组的CR率及VGPR率均有所提高，且并没有增加外周神经毒性。HOVON-65/GMMG-HD4试验将827例新近诊断为初治MM患者随机分为两组，一组采用VAD方案诱导治疗后以沙利度胺50 mg/d维持治疗2年，另一组采用PAD方案诱导治疗后以每2周1次硼替佐米1.3 mg/m2维持治疗2年，结果显示，使用硼替佐米组接近CR率、CR率、PFS、OS均高于另一组［22］。

5　新药治疗

近几年来，新的药物不断涌现，使得MM疗效得到了不断提高，改善了预后。

5.1卡非佐米（carfilzomib）2012年7月20日，美国FDA批准了Onyx公司的蛋白酶体抑制剂卡非佐米用于MM的治疗。卡非佐米与硼替佐米比较其不良反应少，尤其是神经毒性低，耐药率也低，对硼替佐米治疗后复发的患者也有疗效。在2015年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，Dimopoulos等［23］报道了2种不同化疗方案治疗结果，即分别用硼替佐米/地塞米松方案及卡非佐米/地塞米松方案治疗经治的MM患者，卡非佐米组中位PFS高于硼替佐米组（18.7个月vs.9.4个月），且疾病进展和死亡风险降低2倍。

5.2泊马度胺（pomalidomide）泊马度胺是一种新型免疫调节剂，是继沙利度胺和来那度胺问世后的第3个度胺类药物。该药被FDA批准用在其他药物（如来那度胺、硼替佐米）治疗无效的MM患者治疗上。Shah等［24］2012年报道了79例复发难治的MM患者，均对来那度胺耐药，大部分对硼替佐米耐药，予泊马度胺联合卡非佐米、地塞米松化疗，结果达VGPR者有27%，70%达最低程度部分缓解，中位生存期超过18个月，中位PFS达9.7个月，提示该方案用于治疗复发难治MM的疗效较好。

5.3帕比司他（panobinostat）帕比司他于2015年2月被美国FDA批准用于MM患者的治疗。该药可抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的活性，从而发挥作用。这个过程延缓了MM患者体内浆细胞的过度生成，并可诱导这些危险细胞死亡。帕比司他单药对MM无明显疗效，但与VD方案合并用药有协同作用。一项多中心研究结果显示，对768例复发难治的MM患者采用VD方案化疗，一组联合使用帕比司他，而另一组口服安慰剂，共有102例MM患者完成了治疗，使用帕比司他组患者的中位PFS高于口服安慰剂组（11.99个月vs.8.08个月）［25］。

5.4其他新型药物新型药物还有很多，如新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDAC）伏林司他（vorinostat），法尼基转移酶抑制剂、蛋白激酶B（AKT）抑制剂、苯达莫司汀、抗CS1单克隆抗体、骨髓瘤疫苗等药物不断涌现，为MM患者提高疗效及延长生命带来了新的希望。

6　小结

虽然MM目前在世界上还不能完全被治愈，但传统的化疗方案，以及新的靶向药物、免疫治疗、ASCT等为患者提供了多种选择。硼替佐米作为第一个治疗的蛋白酶体抑制剂在初治治疗、难治复发及维持治疗中均取得了显著成果。各种联合化疗的深入研究也提高了MM的缓解率、生存期，改善了预后，单克隆抗体的临床试验也取得了较好的效果。在今后的临床和基础研究中应进一步寻找疾病的靶向标志，寻求各种化疗药物的最佳组合，以达到最佳疗效、最低不良反应，延长患者生存期，提高生活质量为目标，相信不久的将来能治愈MM。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.18.015

A

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（2016-04-01）