颅内生殖细胞肿瘤临床及影像学进展

张　赟综述，蔡金华审校（重庆医科大学附属儿童医院放射科，重庆400014）

颅内生殖细胞肿瘤临床及影像学进展

张赟综述，蔡金华审校（重庆医科大学附属儿童医院放射科，重庆400014）

脑肿瘤；生殖细胞瘤；综述

生殖细胞肿瘤（germ cell tumor，GCT）可发生在性腺、颅内、咽后、纵隔及骶尾部，在所有性腺外GCT中颅内是除纵隔外位居第2位的好发区域。颅内GCT（central nervous system germ cell tumors，CNS GCTs）是一组主要发生在儿童及青少年的少见肿瘤［1-3］，在儿童颅内原发肿瘤中占3%～15%［4-5］；被认为是最容易治愈的原发性颅内肿瘤，高发部位为松果体区和鞍区［6］，以松果体区为著，53%原发性CNS GCTs发生在松果体区，男女比例为15∶1，鞍区CNS GCTs男女比例为1∶1［7］。根据组织学分型可将CNS GCTs分为GCT和非生殖细胞性GCT （non germ cell tumor，NGGCT）。不同亚型分别具有不同临床病理特征包括患者年龄、组织学分类、预后及免疫组织学标志物等。

1　流行病学

原发性CNS GCTs相当罕见，在全球范围的发病率也各有不同，英国每年每10万人中0.100人发病［8-9］。而在东亚包括日本和朝鲜发病率曾被认为相对较高，现在认为发生率有所降低。日本1989～2004年每年10万人中0.170人发病，但2005～2008年每年10万人中0.100人发病，大致等同于英国［10］。发病率的减少仅见于男性，女性仍保持着相同的发病率。有研究分析了美国和日本以人群为基础的数据后发现，美国男性每10万人中0.018人发病，女性每10万人中0.030人发病；日本男性每10万人中0.143人发病，女性每10万人中0.046人发病，两国总体发病率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）［11］。GCT主要发生于年轻人群，90%发生于20岁以前［12］；高发年龄为10～19岁。发生部位及组织学分类随年龄具有不同的分布特点［8］。成熟和非成熟畸胎瘤更主要发生于新生儿期，NGGCT更多发生于中、小学期，单纯GCT主要发生于青少年期（10～21岁）［13］。

2　病因学及组织学分类

2.1病因学关于CNS GCTs的起源有不同的学说，最初是由Teilum提出的“生殖细胞学说”，性腺外的GCT是在胚胎形成时期由异常迁徙的原始生殖细胞恶性分化形成的；另一种是“胚胎细胞学说”，提出由错误迁徙的多向分化胚胎细胞形成GCT。单纯生殖细胞是唯一来源于生殖细胞的肿瘤，其他GCT均是源于异位的错误折叠的多向分化胚胎细胞。目前，CNS GCTs最可能的发生原因是生殖细胞迁徙的紊乱造成的，具体机制不明［14］。

2.2组织学分类世界卫生组织将CNS GCTs分为GCT （70%～80%）和NGGCT（20%～30%）。该分类系统是根据肿瘤组织学特征及肿瘤细胞或在血液、脑脊液中是否有β-人绒毛膜促性腺激素（β-humanchorionicgonadotropin，β-HCG）和甲胎蛋白（alphafetoprotein，AFP）标志物将GCT分为含有分泌β-HCG的合体滋养层成分的肿瘤和不分泌β-HCG的单纯GCT［13］。CNS GCTs中最常见的类型为单纯GCT，占总数的70%［15］。将NGGCT分为胚胎癌、内胚窦瘤（卵黄囊瘤）、绒毛膜癌、畸胎瘤和混合GCT。畸胎瘤还可分为成熟和不成熟畸胎瘤。混合GCT包含一种以上的组织学类型［16］。

3　临床表现及诊断方法

3.1临床表现GCT的临床表现主要因肿瘤发生部位而异：发生于松果体区的肿瘤易造成脑积水而出现颅内压增高相关临床症状，临床表现为头痛、头昏、恶心、呕吐、嗜睡、癫痫样发作，甚至呼吸障碍；如累及邻近中脑结构还可引起Parinaud′s综合征（即以眼球垂直运动障碍为核心症状的一组综合征），50%发生在松果体区的病变都可以有该症状。少数患者还可出现多饮、多尿和发育迟缓，甚至视物模糊。发生于鞍上的GCT临床表现以尿崩症最为常见，部分有视力和视野障碍，也可表现为发育迟缓等。基底节区肿瘤主要是引起偏侧肢体运动障碍，甚至瘫痪，还可存在智力减退和性早熟［17］。位于小脑的GCT常引起共济失调，表现为走路不稳及眼球摆动；其他少见部位GCT也可表现为头痛、肢体偏瘫、抽搐等。

3.2诊断方法早期准确诊断对指导GCT的治疗非常重要，目前，GCT的诊断主要依靠临床表现、肿瘤标志物、神经影像学、细胞学和组织学检查等。

3.2.1实验室检查GCT与其他原发颅内肿瘤具有一项较特殊的区别，即能分泌肿瘤标志物到血清和脑脊液中，检测脑脊液中肿瘤标志物水平相对更灵敏、可靠。目前，该类肿瘤标志物有AFP、β-HCG、碱性磷酸酶（placental alkaline phosphatase，PLAP）和跨膜干细胞因子受体分子（cellular-kit，c-kit），其中AFP和β-HCG是最常用的肿瘤标志物，当其中之一或2项同时升高要考虑为NGGCT。单纯GCT患者AFP不会升高，40%～60% GCT患者脑脊液中β-HCG可轻微升高。一旦血清或脑脊液中测得AFP或脑脊液中β-HCG超过100～200 U/mL就可在没有病理检测结果的情况下直接诊断为NGGCT。但PLAP、干细胞因子受体分子（stem cell factorreceptor molecule，CD117，跨膜形式为c-kit，可溶性形式为s-kit）具有GCT特异性，可能是未来最具有临床价值的肿瘤标志物［18］。CNS GCTs的常规检查还有脑脊液脱落细胞学检查，GCT肿瘤细胞容易脱落沿蛛网膜下腔播散，因此，对诊断具有重要意义。但最终诊断的“金标准”还是病理切片检查。

3.2.2影像学检查磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和CT检查均对诊断GCT敏感，还可在治疗过程中反映疗效，历来临床通过影像学表现观察试验性放、化疗的疗效，如影像学检查肿瘤明显减小就诊断为GCT，如未见缩小则诊断为NGGCT。不同部位和亚型GCT在影像学表现上均有所不同：（1）GCT在CT平扫上边界分明，表现为高或稍高密度，与肿瘤组织细胞高密度分布有关，增强后呈均匀强化；松果体区肿瘤进行CT检查更有必要，因为CT对钙化敏感，而该区较为典型的表现是高密度组织包埋着更高密度的松果体钙化灶。MRI检查的一般表现为含或不含囊变的实质性肿块，体积较大的肿块易出现囊变、坏死。实质部分呈等或稍低T1信号、等或稍高T2信号，增强后肿瘤呈均匀明显强化，扩散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）可看到弥散受限。鞍区较特殊的表现是可导致垂体柄增厚或神经垂体T1WI高信号消失。如患者同时出现鞍区及松果体区肿块应首先考虑可能为GCT。基底节区GCT易引起华勒氏变性，具体原因不明，肿瘤直径越小越容易出现同侧大脑半球及脑干萎缩。（2）成熟畸胎瘤边界清楚，CT检查为混杂密度，表现为多房的，含有脂肪、钙化、囊变的分叶状病灶，脂肪和钙化明显。不成熟畸胎瘤（恶性畸胎瘤）影像学表现与成熟畸胎瘤相似，但软组织成分居多，囊性成分和钙化均少，且出现范围小，边界较模糊，部分可有瘤周水肿，相对于成熟畸胎瘤，与其他肿瘤相鉴别更困难。MRI检查在反映畸胎瘤的成分方面很有优势，尤其是脂肪成分。MRI检查可见T1加权相脂肪高信号和各种各样钙化信号，T2加权相软组织呈等或高信号；增强后软组织成分有所强化。DWI弥散不受限。（3）绒毛膜癌、卵黄囊瘤、胚胎癌和混合GCT相对罕见。影像学表现不典型，由于恶性程度高，瘤体易出血，在T1上表现为高信号。（4）CT在发现钙化方面较MRI具有优势，但MRI可多方位成像，在定位上具有很大作用。由于GCT容易播散，常进行脑脊髓部位扫描，以观察是否有脑脊液播散和种植转移。且MRI对软组织成分的反映具有不可替代的优势。虽然不能仅凭CT和MRI检查确定组织学类型，但对推断组织学类型具有很大作用。目前，有学者大力研究MRI的功能成像，如扩散张量成像、磁共振波谱（MR spectroscopy，MRS）对肿瘤定性的应用价值，如MRS可见胆碱/N-乙酰天门冬氨酸、脂质峰/肌酸均增高，DWI和MRS可提高诊断准确性［19］，已有学者利用DWI和表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）判断疗效，将治疗前与治疗后ADC值进行比较，如ADC值升高证明临床治疗有效，从而利用其选择更适合的治疗方式［20-22］。

4　治疗及预后

CNS GCTs的标准治疗方案尚未达成共识，目前的治疗方法包括手术切除、肿瘤局部放疗、脑脊髓放疗、全身化疗等。神经外科治疗包括显微手术、内窥镜手术和术中导航等，被广泛用于采集病理标本、切除肿瘤和脑积水解压。对GCT患者不论是行全切除还是次全切除术意义均不大，但对控制NGGCT或治疗畸胎瘤很有意义［23］。

GCT在组织学上是具有性腺的精原细胞和无性细胞，因而对放、化疗敏感。然而放疗剂量标准仍未知。数十年前提倡对原发病灶至少50 Gy的放疗加上全脑全脊髓预防性治疗（cranial spinal irradiation，CSI），后来发现，对局部GCT不论是从治疗还是远期复发方面考虑均没有必要进行CSI。目前，对GCT的研究主要集中于减少放射剂量和频率以达到降低放疗不良反应的目的（主要是内分泌和神经认知紊乱），在过去20年里不断地缩小放射剂量（最初是50 Gy甚至更高），有学者将放射剂量减至（24/16 Gy）仍获得97%无进展生存率［24］。过去20年化疗在没有降低生存率的情况下为减低放射剂量而成功地被应用于治疗GCT［25］。化疗药物有环磷酰胺、异环磷酰胺、依托泊苷、顺铂和卡铂，对治疗GCT很有成效。有研究证实，化疗联合减少剂量的放疗应用于GCT较传统治疗方法具有非常好的生存率，且保留了患者神经认知功能［26］，但仍需长期探索以寻求最合适的治疗原则。

NGGCT不仅治疗困难，预后也较差，治疗原则更具有争议。相对于GCT对放疗敏感性差，多采取手术结合放疗或化疗的综合性治疗方法，放疗照射剂量要充足，化疗需多药协同。大剂量化疗加上自体造血干细胞移植曾被用于难治或复发NGGCT。目前，对化疗有反应且有残留病灶的患者伴或不伴肿瘤标志物升高均建议进行二次探查手术。然而争论的关键是选择CSI治疗还是全脑室放疗的问题，特别是针对局部病灶患者。

总之，未来的目标是在治疗上降低不良反应及提高生存率，避免肿瘤细胞播散。新的治疗方案正在被发展，如干细胞、基因、质子疗法等，质子疗法提供了一个既可降低放疗不良反应，又可减少照射面积，还不会降低疗效的途径，在改善预后方面是非常有前景的。目前，正致力于研究CNS GCTs的分子生物学和基因组学的质子标志物，有助于调整不同类型GCT的治疗方案。另外，CNS GCTs组织起源问题及与其发生、发展相关等问题值得进一步摸索。CNS GCTs不同组织亚型的影像学特征及MRI检查在诊断GCT亚型中的价值也值得继续探讨。

［1］连欣，张福泉.原发性颅内生殖细胞肿瘤的诊断和治疗［J］.协和医学杂志，2014，5（2）：197-201.

［2］ 么喜存.颅内生殖细胞瘤的影像诊断和治疗进展［J］.首都医药，2014 （14）：17-19.

［3］ 李禄生，梁平，李映良，等.化疗在儿童颅内生殖细胞肿瘤诊治中的应用［J］.重庆医科大学学报，2015，40（1）：73-77.

［4］Jorsal T，Rørth M.Intracranial germ cell tumours.A review with special reference to endocrine manifestations［J］.Acta Oncologica，2012，51（1）：3-9.

［5］隋燕霞，王鸿雁，侯惠莲，等.颅内原发性生殖细胞肿瘤16例临床病理分析［J］.临床与实验病理学杂志，2013，29（6）：674-676.

［6］杨建波，甘西伦，王明霜，等.脑脊液HCG升高的颅内生殖细胞肿瘤1例［J］.泸州医学院学报，2015，38（5）：468.

［7］Villano JL，Virk IY，Ramirez V，et al.Descriptive epidemiology of central nervous system germ cell tumors：nonpineal analysis［J］.Neuro Oncol，2010，12（3）：257-264.

［8］Ostrom QT，Gittleman H，Fulop J，et al.CBTRUS statistical report：primary brain and central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2008-2012［J］.Neuro Oncol，2015，17 Suppl 4：iv1-62.

［9］Ostrom QT，Gittleman H，Liao P，et al.CBTRUS statistical report：primary brain and central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2007-2011［J］.Neuro Oncol，2014，16 Suppl 4：iv1-63.

［10］Nakamura H，Makino K，Yano S，et al.Epidemiological study of primary intracranial tumors：a regional survey in Kumamoto prefecture in southern Japan-20-year study［J］.Int J Clin Oncol，2011，16（4）：314-321.

［11］胡明明，顾锋.人促绒毛膜激素β亚单位和甲胎蛋白对颅内生殖细胞肿瘤临床诊断价值新解［J］.中国实用内科杂志，2014，34（7）：678-680.

［12］Jorsal T，Rorth M.Intracranial germ cell tumours.A review with special reference to endocrine manifestations［J］.Acta Oncol，2012，51（1）：3-9.

［13］Echevarria ME，Fangusaro J，Goldman S.Pediatric central nervous system germ cell tumors：a review［J］.Oncologist，2008，13（6）：690-699.

［14］Hoei-Hansen CE，Sehested A，Juhler M，et al.New evidence for the origin of intracranial germ cell tumours from primordial germ cells：expression of pluripotency and cell differentiation markers［J］.J Pathol，2006，209（1）：25-33.

［15］Reisch N，Kühne-Eversmann L，Franke D，et al.Intracranial germinoma as a very rare cause of panhypopituitarism in a 23-year old man［J］.Exp Clin Endocrinol Diabetes，2009，117（7）：320-323.

［16］Wataya T，Ishizaki R，Kitagawa M，et al.Germinoma in the bilateral basal ganglia presented with cognitive deterioration［J］.Childs Nerv Syst，2015，31（6）：953-958.

［17］Tso WW，Yung AW，Lau HY，et al.Basal ganglia germinoma：MRI classification correlates well with neurological and cognitive outcome［J］.J Pediatr Hematol Oncol，2014，36（7）：e443-447.

［18］Tong T，Zhenwei Y，Xiaoyuan F.MRI and 1H-MRS on diagnosis of pineal region tumors［J］.Clin Imaging，2012，36（6）：702-709.

［19］Huang CF，Chiou SY，Wu MF，et al.Apparent diffusion coefficients for evaluation of the response of brain tumors treated by Gamma Knife surgery［J］. J Neurosurg，2010，113 Suppl：S97-104.

［20］Li Y，Lupo JM，Polley MY，et al.Serial analysis of imaging parameters in patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme［J］.Neuro Oncol，2011，13（5）：546-557.

［21］Souweidane MM，Krieger MD，Weiner HL，et al.Surgical management of primary central nervous system germ cell tumors：proceedings from the Second International Symposium on Central Nervous System Germ Cell Tumors［J］.J Neurosurg Pediatr，2010，6（2）：125-130.

［22］Kamoshima Y，Sawamura Y.Update on current standard treatments in central nervous system germ cell tumors［J］.Curr Opin Neurol，2010，23（6）：571-575.

［23］Pollack IF.Surgical Options for Pineal Region Tumors［J］.World Neurosurg，2012，77（2）：302-303.

［24］Calaminus G，Kortmann R，Worch J，et al.SIOP CNS GCT 96：final report of outcome of a prospective，multinational nonrandomized trial for children and adults with intracranial germinoma，comparing craniospinal irradiation alone with chemotherapy followed by focal primary site irradiation for patients with localized disease［J］.Neuro Oncol，2013，15（6）：788-796.

［25］Merchant TE，Pollack IF，Loeffler JS.Brain tumors across the age spectrum：biology，therapy，and late effects［J］.Semin Radiat Oncol，2010，20（1）：58-66.

［26］Khatua S，Dhall G，O′Neil S，et al.Treatment of primary CNS germinomatous germ cell tumors with chemotherapy prior to reduced dose whole ventricular and local boost irradiation［J］.Pediatr Blood Cancer，2010，55（1）：42-46.

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.17.021

A

1009-5519（2016）17-2680-03

2016-04-21）