钠钙交换体1在高血压发病学中的研究进展

黄世亮，郭瑞威，匡陈伟，奚银艳，秦立香，乔　丹



钠钙交换体1在高血压发病学中的研究进展

黄世亮，郭瑞威，匡陈伟，奚银艳，秦立香，乔丹

[关键词]钠钙交换体1；高血压；钙通道；钠通道

作者单位：650032昆明，成都军区昆明总医院、昆明医科大学成都军区昆明总医院临床学院

钠钙交换体（sodium-ca1cium exchanger，NCX）是一种存在于细胞膜上的Na＋-Ca2＋转运蛋白，为非耗能的低亲和力高容量双向转运系统，对维持细胞内Ca2＋浓度的稳态十分重要。对NCX的早期研究主要集中于心肌细胞，揭示NCX是导致缺血再灌注损伤的主要效应分子[1]。心肌缺血再灌注时，继发于细胞内酸中毒的胞浆Na＋升高，激活NCX反向转运使Ca2＋内流增加，导致细胞钙超载，进而引起缺血再灌注造成细胞结构损伤。近年来发现在血管平滑肌细胞上也表达NCX的一个亚型，即NCX1，系列研究显示，NCX1通过对Ca2＋转运的调控影响血管平滑肌的舒缩功能，因此，本文就NCX1在高血压发病学中的作用进行综述。

1　NCX1分子结构和工作模式

1966年由Mordecai P. B1austein和Rick在乌贼的轴突上首先发现NCX1。1990年Nico11等成功克隆出NCX1，其基因定位于人类染色体2P212 P23。NCX1由938个氨基酸组成，有11个疏水片段形成跨膜α螺旋，其中在H5和H6之间形成一个由520个氨基酸构成的巨大的胞浆内结构域[2]。NCX广泛分布于不同种属和组织中，哺乳动物的NCX有3个亚型，分别是NCX1、NCX2和NCX3，3个亚型的NCX基因是相同的，它们70%的氨基酸序列相同。目前研究认为，人体内NCX1表达最为广泛，NCX1被分成3个区域，第1个是N末端区域，包括跨膜片断1～5，第2个区域是大的胞质循环，包括跨膜片断5～6，第3个区域是存在于羧基末端剩余的4个跨膜片断[3]。

NCX1是继发性转运体，它通过Na＋梯度逆Ca2＋浓度梯度转运Ca2＋。它有两种工作模式：一是前向转运模式，在每一个循环周期中，将1个Ca2＋移出细胞，同时将3个Na＋转入细胞。二是反向转运模式，将Ca2＋转入细胞内，同时将Na＋转出细胞外[4]。NCX1的工作模式由两边的膜电位和钠钙离子的跨膜浓度梯度决定，尤其受到细胞亚结构局部钠离子浓度决定。虽然NCX1中离子转运的位置尚未完全明确，但有证据表明，两个高度保守的包含有跨膜片段的序列与离子转运高度相关，因为发生在这两个序列的突变对转动起到了影响作用。此外，一些相关研究确定了这两个序列对离子转动的协同作用。

2　NCX1与血管平滑肌细胞

在血管平滑肌细胞上主要表达NCX1亚型，NCX1.3 和NCX1.7是血管平滑肌细胞上主要的剪接变异体，NCX2和NCX3主要在大脑和骨骼肌有较高的表达。Liu 等[5]研究表明，在原代培养大鼠主动脉血管平滑肌细胞上，只检测到了NCX1亚型的表达，用脑组织作为对照，没有发现NCX2和NCX3的表达。Zhao等[6]研究也揭示，NCX1表达于血管平滑肌细胞上，调节细胞内钙的稳态。然而也有研究指出，NCX2和NCX3在血管平滑肌细胞上也有少量表达，但因表达量太少几乎检测不出，故也缺乏对其功能学的研究。K＋依赖型NCX（NCKX）是NCX的另一种结构，主要分布于细胞的线粒体上，功能是调控细胞内钙的分布。Pu1cine11i在血管平滑肌细胞中也发现了NCKX的表达，指出NCKX构建了Ca2＋细胞内外转移核细胞内亚结构间转移的信息桥梁。NCX1对血管平滑肌细胞生物学功能的影响，主要是通过对细胞内Ca2＋浓度的调控来实现的。有报道NCX1通过对Ca2＋浓度的调控，影响丝裂原蛋白激酶的活性，进而诱导血管平滑肌细胞的增殖[7]。近年来关于NCX1对血管平滑肌细胞生物学的作用，主要是以高血压为背景，集中探讨NCX1对血管平滑肌细胞收缩功能的影响。

3 NCX1与高血压

血管平滑肌细胞中Ca2＋的调节包括：维持适当水平的Ca2＋浓度以产生血管肌源性收缩；提升钙离子浓度使血管平滑肌细胞产生短暂或持续的收缩；恢复较低的钙离子浓度，使血管平滑肌细胞舒张。这一切都是通过钙离子通道和转运体严格调控的，NCX1通过多个途径调控着血管平滑肌细胞内钙浓度，从而在高血压的发病学中有着重要作用。

3.1NCX1介导的细胞内外钙离子流动与高血压NCX1能够调节Ca2＋的排出和进入，从而可能通过参与整个Ca2＋调节的过程，继而影响到血管收缩和血压的调节。血管平滑肌细胞浆内Ca2＋浓度的降低，在大多数细胞中通常由两种转运系统完成。一是通过Ca2＋膜通道钙泵（PMCA）和NCX1将Ca2＋排出到细胞外液；二是通过肌浆网钙泵（SERCA）和线粒体将Ca2＋重吸收。然而在高血压状态下，NCX1多为反向工作模式，导致细胞内钙浓度增加。在动物模型的研究中发现，在血管平滑肌细胞NCX1过度表达，可以诱发动脉血压升高。而选择性敲除血管平滑肌细胞的NCX1后，动脉血压降低[8]。有较多的研究在探讨其机制，Go1oVina等研究表明，在体内多种因素的作用下，血管平滑肌细胞从细胞内钙库中释放钙离子，当细胞内钙库耗竭时，一个侦察分子STIM1会开启细胞膜上的钙库操纵型钙通道ORAI1引起细胞外钙内流，但STIM1分子打开钙选择型通道同时，也打开了非离子选择型通道——瞬时受体电位通道（transient recePtor Potentia1 canonica1，TRPC），这些通道会引起钠离子的内流，使细胞局部钠离子浓度提升，从而激活NCX1的反向工作模式，进一步导致钙的内流，引起血管平滑肌细胞收缩，诱发血压升高。在血管平滑肌细胞中，用NCX1的反向激活抑制剂KB-R7943抑制细胞钙内流后，可降低血管平滑肌细胞收缩引起的血管阻力。Lemos等[9]指出，血管平滑肌细胞中TRPC家族中的TRPC6是介导NCX1反向激活的主要分子。在细胞中通过RNA干扰激活敲除TRPC6分子的表达后，则NCX1反向激活也会极大地降低。BaryshnikoV等[10]研究表明，在细胞表面NCX1的表达与ORAI1的表达有共区域性，指出这两个分子协同调控细胞钙内流。同时有研究指出，在气道平滑肌细胞中，STIM1可以直接开启NCX1反向功能引起钙内流，增加气道阻力[11]，但内在机制没有阐明。

NCX1对盐敏感性高血压患者更为重要，盐敏感性高血压的定义为：相对高盐摄入所引起的血压升高。在盐敏感性高血压大鼠模型发现，主动脉血管平滑肌细胞的NCX1表达显著高于自发性高血压的大鼠。血管平滑肌细胞过度表达的NCX1促进了高盐饮食饲养下大鼠高血压的发生[12]。其内在机制推测是由于盐敏感性高血压大鼠细胞外液钠离子浓度高，更能有效地增加细胞内局部钠离子的浓度，进而激活NCX1的反向工作模式。Kuhr等[13]通过观察盐敏感性高血压大鼠模型也发现，肾小球入球小动脉的NCX1活性和出球小动脉NCX1的活性不尽相同，提示NCX1也可能通过其他机制来调控血压。

3.2NCX1介导的细胞内亚结构钙离子流动与高血压

在血管平滑肌细胞内，NCX1主要分布在线粒体上，其可利用局部钙离子浓度升高的势能，来引起钙离子向亚细胞器的内流，可以降低细胞钙离子浓度，引起血压降低。但是在高血压等一些病理状态下，血管平滑肌细胞持续收缩，细胞内线粒体与细胞膜的微距离拉远，故不能引起线粒体上NCX1的活化，细胞内钙浓度降低速度减慢，更升高了血压[14]。同时细胞器内钙不能及时得到再次充填，也可引起细胞膜上钙库操纵型钙通道的持续激活和钙离子的持续内流，这是血管平滑肌细胞钙离子调控的正反馈机制，在高血压的发生中有重要作用。

3.3NCX1反向抑制剂与高血压Iwamoto等[15]在1996年发现并报道NCX1反向抑制剂KB-R7943，该阻滞剂可特异性地阻断NCX的反向转运模式，降低血管平滑肌细胞钙内流，从理论上可以降低血压。但是NCX1在体内分布广泛，抑制其反向激活带来了很多副作用，因此，KB-R7943目前只被应用于实验研究中。Matsuda等[16]于2001年发现的SEA0400，是一种拥有更高选择性的NCX抑制剂，可以显著降低外周血管阻力，但目前尚未应用于临床。

4　展望

NCX1通过调控钙离子的浓度参与血管平滑肌细胞舒张与收缩的调控，也从多个环节参与了高血压的发生和发展过程。因此，NCX1可能是对高血压进行药物调节的潜在靶点，但是还需要更多的基础与临床研究。

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收稿日期：（2015-08-17）

通讯作者：郭瑞威，E-mai1:grw771210@163.com

基金项目：国家自然科学基金面上项目（81370383）

文章编号1004-0188（2016）02-0215-03

doi:10.3969/j.issn.1004-0188.2016.02.040

中图分类号R 544.1

文献标识码A