达沙替尼治疗伊马替尼耐药的慢性髓细胞白血病效果观察

2016-02-20张征帆

现代实用医学 2016年6期

张征帆

张征帆

目的探讨达沙替尼治疗伊马替尼耐药的慢性髓细胞白血病的效果。方法 11例伊马替尼耐药的慢性髓细胞白血病患者，予口服达沙替尼进行治疗，观察患者治疗效果及生存情况。结果 11例患者中8例患者获得血液学完全缓解，3例患者获得完全细胞遗传学缓解，2例获得完全分子学缓解。11例患者BCR/ABL融合基因ABL激酶区点突变检测，均未检测到突变，12个月总生存率为90.9%（10/11）。结论伊马替尼耐药慢性髓细胞白血病患者采用达沙替尼治疗具有较好的临床效果，安全性高，值得推广。

达沙替尼；伊马替尼；慢性髓细胞白血病

慢性髓细胞白血病（CML）是一种合并染色体异常的血液肿瘤疾病，起源于多种造血干细胞的恶性克隆性疾病[1]。由于患者发生染色体的特异性异位，不断刺激并激活酪氨酸激酶，进而激发信号转导通路活化，延缓阻止细胞凋亡[2]。伊马替尼是初代络氨酸激酶抑制剂，广泛应用于CML的治疗，但长期使用引起耐药性，而降低治疗效果[3]。达沙替尼是新一代酪氨酸激酶抑制剂，分子结构进一步改进，能够替代伊马替尼用于CML患者的治疗[4]。本研究拟观察达沙替尼治疗伊马替尼耐药的CML的效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2013年5月至2015年3月浙江省德清县人民医院收治的伊马替尼耐药的CML患者11例，其中男4例，女7例；年龄26～59岁，平均（43.38±5.96）岁。其中慢性期7例，加速期2例，急变期2例。均符合《血液病诊断及疗效标准》中关于CML的诊断标准以及分期标准。

11例患者均对伊马替尼耐药，耐药标准：3个月内未达到完全血液学缓解（CHR），或6个月内未达到部分细胞遗传学缓解（PCyR），或12个月未达到完全细胞遗传学缓解（CCyR），或失去血液学反应，或失去CCyR，或[Ph（+）]%增加≥30%持续3个月或以上，或出现新的Ph（+）附加染色体异常，或连续测定BCR/ ABLmRNA水平上升1log或以上或伴随[Ph（+）]%。所有患者监测肝肾功以及心脏功能，确保治疗不受相关疾病影响。

1.2 治疗方法所有患者持续口服达沙替尼（美国Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG，注册证号：H20110434）进行治疗，慢性期以及加速期患者1次/d，100 mg/次；急变期患者2次/d，70 mg/次。

1.3 观察指标（1）服药前后监测患者血常规、心电图及肝肾功等指标；（2）药前及服药第3、6、12个月进行骨髓细胞学检查、Ph染色体及BCR/ABL融合基因检测。（3）临床疗效参照《欧洲白血病网》相关指南[5]进行评定。①CHR：血常规示白细胞计数＜10×109/L，血小板计数＜450×109/L，嗜酸性粒细胞＜5%，分类中无不成熟粒细胞，并且无脾脏肿大。②细胞遗传学效应：CcyR，无Ph（＋）中期分裂相细胞；PCyR：Ph（＋）中期分裂相细胞＜35%；小部分细胞遗传学缓解（minoCyR）：35%＜Ph（＋）中期分裂相细胞＜65%；微小细胞遗传学缓解（miniCyR）：65%＜Ph（＋）中期分裂相细胞＜95%；无反应（noCyR）：Ph（＋）中期分裂相细胞＞95%。③分子学效应：完全分子学缓解（CMR），RT-PCRBCR/ ABLmRNA阴性；主要分子学缓解（MMR），BLR/ABL转录本基线值下降≥3log。

2 结果

2.1 慢性期患者 7例慢性期患者中6例获得 CHR；3例于治疗12个月获得CCyR，2例获PCyR，2例获miniCyR；2例获CMR，3例获MMR。经BCR/ABL融合基因ABL激酶区点突变检测，均未检测到突变。7例患者12个月总生存率为100%。

2.2 加速期患者 2例加速期患者于改用达沙替尼6个月时获得CHR，1例获得minoCyR及CMR，1例获得miniCyR。经BCR/ABL融合基因ABL激酶区点突变检测，均未检测到突变。2例患者12个月总生存率为100%。

2.3 急变期患者 2例急变期患者未获得 CHR，细胞遗传学检测未有相关反应。经BCR/ABL融合基因ABL激酶区点突变检测，均未检测到突变。1例因肺部感染死亡。2例患者12个月总生存率为50%。

2.4 不良反应 11例患者中6例先后出现恶心、呕吐、皮疹及水肿等非血液学不良反应，经过积极对症处理均好转。2例患者出现中性粒细胞减少，1例患者出现血小板减少，均为血液学不良反应，经过暂停药物治疗以及促血生成等治疗后好转。

3 讨论

CML是国内最为常见的慢性白血病种类，其中有超过70%的慢性白血病患者为CML。该病多见于中老年患者，随着年龄的增加发病率逐渐提高[6-7]。该病主要分为慢性期、加速期以及急变期。过往对于该病的治疗主要以造血干细胞移植为主，然而受到配型等相关因素的影响，造血干细胞移植治疗效果未达到预期[8]。伊马替尼是初代酪氨酸激酶抑制剂，自其获得FDA批准以来逐渐取代造血干细胞移植，成为慢性髓细胞白血病患者的一线治疗方案。然而近年来有流行病学统计分析有超过5%左右的患者对伊马替尼耐药，而急变期耐药率甚至高达90%，大大影响了其治疗效果[9]。

新一代酪氨酸激酶抑制剂如达沙替尼、尼洛替尼等进行了分子结构的改进，主要应用于伊马替尼耐药慢性髓细胞白血病患者的治疗。有研究表明，相比于初代伊马替尼，达沙替尼与酪氨酸激酶的结合能力高出100倍以上[10]。伊马替尼耐药的多数突变位点中，达沙替尼对其均有活性，能够有效阻断断BCR/ABL依赖的信号转导途径的活化，这与达沙替尼可以分别与酪氨酸激酶活性以及非活性位点结合密切相关。本研究中，11例患者中8例获得CHR，3例获得CCyR，2例获CMR。11例患者BCR/ABL融合基因ABL激酶区点突变检测，均未检测到突变，12个月总生存率为90.9%（10/11）。综上所述，对于伊马替尼耐药CML患者，使用达沙替尼进行治疗具有较好的临床效果，安全性高，值得推广。

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[10]郭峰,陈莹莹,杨明珍,等.达沙替尼治疗慢性粒细胞白血病进展期患者的疗效观察[J].中华疾病控制杂志,2015,19(6):601-604.

10.3969/j.issn.1671-0800.2016.06.043

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