吸入麻醉药对术后认知功能障碍的影响及相关机制研究进展

陈骏萍，李晓瑜

吸入麻醉药对术后认知功能障碍的影响及相关机制研究进展

陈骏萍，李晓瑜

术后认知功能障碍（POCD）是手术后出现的中枢神经系统（CNS）并发症，多发生于老年人，具体表现为记忆力减退、语言功能受损、执行能力下降及注意力与定向力减弱等。目前POCD的发生机制仍不十分清楚，其相关危险因素包括术前疾病状态、脑功能状态、手术大小、手术类型、麻醉药物及术后镇痛等。POCD概念的提出最早可追溯到1955年，Bedford对251例高龄患者进行了回顾性研究，发现麻醉对老年人的脑功能有不利影响。目前的研究显示，吸入麻醉药可能是导致POCD的危险因素之一，本文将复习相关文献并对吸入麻醉药与POCD之间的关系进行综述。

1　吸入麻醉药与POCD的临床研究

吸入麻醉药在临床麻醉中的应用十分广泛，大量研究显示吸入麻醉药可能增加POCD的发生率。最早的研究对象多为心脏手术及一些大手术的老年患者。在冠状动脉旁路移植手术的老年患者中，术后精神状态和记忆力测试结果表明异氟烷和七氟烷全身麻醉都可导致POCD，其中七氟烷对认知功能的影响相对较轻。门诊手术患者POCD的发生率要低于住院患者，Mahajan等在对门诊手术71例老年患者的观察中发现，异氟烷和七氟烷麻醉的患者术后1 h认知功能较前减退，并在6 h之内基本恢复，统计结果表明两者对患者POCD的影响没有明显差异。然而，也有研究认为吸入麻醉药并不增加POCD发生率。Hoecker等比较了氙气与丙泊酚对POCD发生率的影响，结果显示差异无统计学意义0.05）。另一项研究比较了两种不同的全身麻醉方法对已有的临床研究表明，吸入麻醉药是否导致POCD或者增加POCD的发生率，目前尚无定论，因为手术类型、患者年龄、应激反应等被认为都是POCD的危险因素，临床研究中往往多个危险因素共同存在。临床研究的限制，尚不能得知吸入麻醉药是否对大脑产生形态学上的影响及认知相关蛋白表达的变化，对POCD长期影响也难以获得。因此目前吸入麻醉药对POCD影响的研究，主要还是集中在动物实验方面。

2　吸入麻醉药引起POCD的相关机制

全身麻醉后往往出现短暂的认知及智力水平下降，这种情况一般归咎于麻醉药尚未完全清除。全身麻醉药物对大脑功能的影响涉及神经细胞膜、受体、离子通道、神经递质、脑血流量以及代谢等多个层面。研究发现，吸入麻醉药具有神经毒性作用，表现为术后学习能力缺陷及认知功能障碍。吸入麻醉药导致POCD的机制非常复杂，是多种因素综合作用的结果，具体机制还有待进一步研究阐明。

2.1血脑屏障（BBB）损伤BBB是指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障，这些屏障能够阻止某些物质（多半是有害的）由血液进入脑组织。BBB由CNS内的血管内皮细胞、内皮细胞之间的紧密连接、基底膜以及毛细血管基底膜外的星形胶质细胞终足构成。在生理情况下，对维持CNS内环境的稳态具有重要意义。BBB结构改变会影响脑内代谢，从而影响脑的正常功能，这可能是认知功能发生改变中的一个不可忽视的原因。

大量动物实验都证实了存在POCD的疾病，如阿尔兹海默症（AD）、脑缺血、高血压、糖尿病等都存在血脑屏障结构改变，BBB遭破坏并持续存在是此类疾病发生及进展的原因之一。POCD的发生机制与此类疾病有相似之处。吸入麻醉药介导的血脑屏障结构或功能障碍可使血浆成分渗漏至脑组织中，从而破坏大脑稳态并诱发疾病。Tétrault等通过电生理检测发现异氟烷可引起猫BBB暂时性开放，且对大脑皮质以及丘脑BBB的损害呈剂量依赖性。有研究通过免疫组化法发现七氟醚和异氟醚处理3 h后大鼠皮质区即可出现血浆成分渗漏至血管外，扫描电镜可见大鼠脑血管内皮细胞（BVECs）的管腔面变平，且大多数BVECs边缘的紧密连接褶皱塌陷。血脑屏障被破坏可促使巨噬细胞迁移至海马区，加重神经组织炎症反应，引起记忆损害。研究发现BBB被破坏后纤维蛋白渗漏至血管外，通过Akt信号通路及Rho信号通路激活小胶质细胞或者通过TGF-/Smad信号通路激活星形胶质细胞，进而导致神经炎症反应。然而，BBB完整性被破坏和渗透性增加是否直接或间接导致认知功能障碍，还需要进一步研究证实。

2.2神经炎症当机体存在感染、损伤或应激反应时，CNS内炎症因子水平会明显增高。炎症因子多由CNS内增生的胶质细胞和浸润至中枢的外周炎症细胞分泌并释放，或者是外周血液中产生的炎症介质通过血脑屏障进入CNS。在CNS炎症反应中，肿瘤坏死因子、白细胞介素（IL）-6、IL-1被认为是典型的促炎细胞因子，在各个研究中常作为评估CNS炎症反应程度的指标。动物研究发现，异氟烷处理后脑组织内、IL-6及IL-1的蛋白，以及mRNA表达显著增加。异氟烷上调转基因AD小鼠脑组织的作用较野生型小鼠强，说明异氟烷增加促炎因子水平引起神经炎症，可能是导致神经退行性改变以及认知功能减退的机制之一。然而迄今为止，吸入麻醉药增加细胞炎性因子的机制仍未阐明通路和糖基化终末产物的受体可能在细胞因子的产生和转录中起着关键作用。

2.3细胞凋亡细胞凋亡在中枢神经系统的发育和老化过程中发挥着重要作用，大量研究表明神经细胞凋亡与神经退行性疾病以及认知功能改变有关。现认为吸入麻醉药可引起神经元凋亡并导致幼年期和成年期空间学习记忆能力下降。异氟烷诱导大脑神经元凋亡的敏感时间发生在大脑的突触形成期，在啮齿类动物出生后7d最为敏感，低浓度异氟烷处理6 h就可增加出生7 d大鼠的侧背丘脑核和腹前丘脑核的神经元凋亡，增加浓度会引起更大范围更大程度的凋亡。由此推测细胞凋亡可能是吸入麻醉药损害认知功能的机制之一。细胞内钙稳态失衡对神经元细胞凋亡起着重要的作用。细胞内质网钙离子吸收和释放失衡，会降低内质网钙离子浓度，内质网钙离子过度释放或耗竭可激活caspase-12，进而激活内质网应激通路诱导凋亡。或者通过Bax蛋白转移内质网钙离子到线粒体，激活线粒体应激通路，线粒体跨膜电位破坏，细胞色素C释放，激活caspase-9而诱导凋亡。研究发现1MAC异氟醚作用12 h能诱导细胞发生凋亡，活化内质网膜上的1，4，5-三磷酸肌醇受体（IP3R）导致钙库释放，细胞内Ca2+峰值迅速增加。

不同的吸入麻醉药对细胞凋亡的影响不同，七氟醚和地氟醚对神经元凋亡的影响较异氟醚和氟烷轻。还有研究得出相反的结论，认为异氟烷可以减轻缺血损伤引起的神经细胞凋亡。其中原因尚不清楚，可能是吸入麻醉药通过不同的途径对神经细胞的产生的影响不同。2.4淀粉样蛋白（A） A由 淀粉样前体蛋白水解而来，循环于血液、脑脊液和脑间质液中，A的沉积不仅与神经元的退行性病变有关，而且可以激活一系列病理事件，包括星型胶质细胞和小胶质细胞的激活、血脑屏障的破环和微循环的变化等，聚积后具有很强的神经毒性作用。目前，体内外实验均表明吸入麻醉药可以增加A的积聚。2%异氟醚处理过度表达APP的人类H4神经胶质细胞6h，出现细胞凋亡、A的生成增加。临床常用浓度的异氟烷麻醉后6 h，C57/BL6鼠脑内caspase激活和 淀粉样前体蛋白剪切酶（BACE）表达增加，麻醉后24h出现A表达水平增加，A积聚抑制剂氯碘羟喹在体内可以减弱异氟烷诱导的caspase-3的激活。Eckenhoff等通过比较吸入麻醉药和静脉麻醉药对大鼠神经母细胞瘤细胞A寡聚化和细胞凋亡的影响，发现异氟烷和氟烷易于结合小低聚体，增加大鼠细胞的A寡聚化，最终形成纤维，诱导细胞凋亡。已知A沉积是老年痴呆症的特征性病理变化，临床上异氟醚对患者脑细胞是否能够产生类似的作用而导致POCD，还需要更深入的研究。

综上所述，吸入麻醉药引起POCD的机制非常复杂，可能是多种机制共同作用的结果。由于临床研究的限制，相关机制的研究尚处于动物实验阶段，具体的分子生物学机制还有待未来深入的探索。目前对于POCD尚无有效的预防和治疗方法，阐明吸入麻醉药影响认知功能的机制，可为临床麻醉的选择提供理论基础，从而降低POCD的发生率，减轻患者以及社会的负担。

略，读者需要可向编辑部索取)

10.3969/j.issn.1671-0800.2016.02.003

R614

C

1671-0800(2016)02-148-03

2016-01-17

（本文编辑：钟美春）

315010宁波，宁波市第二医院

陈骏萍，主任医师。中国医师协会麻醉学分会全国委员、中国心胸血管麻醉学会胸科麻醉分会常务委员、中华医学会麻醉学分会输血与血液保护学组委员、浙江省医学会麻醉学分会副主任委员、宁波市医学会麻醉学分会主任委员。Email:junping.chen@ yahoo.com.cn膝关节置换POCD的影响，结果也没有发现明显差异。