抑制素B在评估男性睾丸生精功能方面的研究进展

潘 佐 综述，刘红耀，何 俊 审校

(山西医科大学附属大医院泌尿外科,山西太原 030001)



·综 述·

抑制素B在评估男性睾丸生精功能方面的研究进展

潘 佐 综述，刘红耀，何 俊 审校

(山西医科大学附属大医院泌尿外科,山西太原 030001)

抑制素B主要由睾丸内Sertoli细胞分泌并对成年男性促卵泡激素(FSH)分泌起负反馈作用，抑制素B的分泌调节受年龄、体重指数的影响，血清抑制素-B水平与睾丸体积、精子总数显著相关，血清抑制素-B测定可用于评价男性不育病人的生精功能,能有效确定唯支持细胞综合征, 可作为监测男性生殖系统疾病影响生精功能效应的指标。

抑制素B；睾丸；生精功能；指标；男性生殖系统

抑制素 B与生殖能力有密切联系主要由睾丸Sertoli细胞分泌产生，是反映睾丸生精功能的指标之一 ，随着检验技术的提高及普及应用，近年来许多科研工作者对影响抑制素B分泌的因素和抑制素B在男性生殖系统疾病的诊断评价等方面进行了深入的研究。

1 抑制素B的概念及作用机制简介

抑制素B(Inhibin B，INHB)在男性体内主要由睾丸支持细胞(Sertoli细胞)分泌，是由α和βB两个亚基构成的一种糖蛋白激素，抑制素B是性激素的重要组成成员之一[1]。许多关于抑制素亚基的研究表明，它们之间有着同源性并且都是转化生长因子家族的成员[2]；因其亚基有A、B两种故分为抑制素A和抑制素B ，抑制素A在男性循环血液中浓度很低、不易被检出，且无生物活性，抑制素B具有生物活性，是男性体内抑制素的主要生理产物与重要形式[3]。INHB可以作用于垂体抑制促卵泡激素(follicle-stimulating hormone，FSH)对精子的激发作用，是精子生成的敏感指标，在男性中血 INHB与FSH成明显的负相关，可以反馈抑制FSH的分泌。INHB与睾丸大小呈正相关性，INHB的水平反映了生殖细胞的数量，所以INHB是反映生精能力的指标[4]；INHB分泌的调节具有个体发生与发育阶段的差异性，胚胎期和青春前期主要受FSH调节；青春后期和整个成年阶段 INHB的分泌除FSH的调节外，还依赖于一定发育阶段的生殖细胞的存在[5]；免疫组化分析表明青春期前睾丸的未成熟支持细胞可表达抑制素B的a、β亚基亚基，青春期及青春期后睾丸的成熟支持细胞仅表达a亚基，β亚基则由睾丸间质细胞和生精细胞表达；而成年男性的抑制素B则可能是支持细胞与生精细胞的共同产物。INHB的分泌主要受促性腺激素的调节也与炎性细胞因子互动[6]。

2 影响抑制素B分泌的因素

睾丸的曲细精管上皮由生精细胞和支持细胞(Sertoli cell)构成，间质内含间质细、巨噬细胞等。这些细胞在机体调节因素下执行睾丸的两大功能：生精作用与内分泌功能。生精过程在曲细精管发生，由原始的生精细胞分化为精子，支持细胞为各期生精细胞提供营养、支持保护。间质细胞是产生雄激素的主要部位，睾丸还分泌抑制素与抗苗氏管激素(主要由支持细胞执行)。睾丸功能主要受下丘脑-垂体-睾丸轴的反馈调节，睾丸内部也存在着复杂的局部调节机制[7]。激素的分泌除了受自身调节外还受年龄、生殖器官疾病等多种因素影响。

2.1 年龄 GRUNEWALD等[8]在2013年对2 448例不同年龄段男性过去7年间的外周血清中INHB与其精液样本质量进行了回顾性分析研究，血清抑制素B和抑制素B/FSH与年龄的关系呈倒U型分布，FSH与年龄呈U型分布，其最适宜平台期约为20～40岁。其中30岁后抑制素-B水平与年龄呈负相关关系(R=-0.14，P< 0.000 01)；其中精液样本的精子总数为88.0×106(4×106～407×106)，正常形态精子数3.5×106(0～33.5×106)[中位数(第10百分位数，第90百分位数)]他们还发现抑制素B与FSH之间呈明显的负相关关系(R=-0.5，P< 0.000 01)精子总数及正常形态数在年龄大于20或小于40岁时明显降低并有显著性差异；但是通过计算机辅助的精液分析方法发现精子活动力在各个年龄段中无明显差异。

2.2 体重指数 TANELI等[9]发现抑制素B在青少年肥胖组与非肥胖组间无明显差异，推测肥胖可能对支持细胞功能影响不大。目前有研究认为成年肥胖男性不育患者中 INHB的降低与肥胖程度相关，并不伴有代偿性的 FSH升高[10]。而有研究表明肥胖组INHB/FSH较BMI正常组显著降低则进一步提示肥胖患者睾丸支持细胞功能受损,由于脂肪组织转化作用T水平的降低，可导致支持细 胞阻滞、吞噬与其紧密粘附的生殖细胞，造成精子发 生数量 减少。增加男性不育的风险[11]，另有研究显示体重质量指数的增加可能导致精子密度降低，正常形态精子比率下降，精子DNA 碎片增加[12]；白双勇等[13]通过检测精浆中FFA、INHB这两项对于肥胖与男性生育关键的指标发现随BMI增加，精浆中FFA含量增加，两者呈正相关关系，同时随BMI增加，精浆中INHB也增加，两者也呈正相关关系，精浆中INHB与精浆中FFA也呈正相关关系。分析认为在男性生精能力被破坏后，INHB分泌才会减少，所以INHB在肥胖不育男性早期阶段上升；它可以作为预测男性生精能力代偿的一个指标，为临床判定男性生精能力提供较早和重要参考指标。监测精浆INHB，可以初步分析肥胖男性精子的生育能力，精浆中FFA的检测可以对于肥胖对睾丸生精微环境产生的影响提供支持，可以对肥胖不育男性进行早期诊治干预，改善精子生成。

2.3 精索静脉曲张(varicocele,VC) VC 发生影响了抑制素B分泌，也导致了生精功能的降低。研究发现VC组血清抑制素B水平降低并随 VC程度的加重血而下降得越显著[14]。VC患者术后血清抑制素 B 水平明显高于术前，FUJISAWA等[15]研究还发现 VC 术后精子浓度提高者较没有提高者的术前血清抑制素B高；多数抑制素 B上升者的患者精液质量上升，这提示抑制素 B 的水平与精液质量可能呈正相关。BARBOTIN[16]等对818例患者精液资料的前瞻性研究认为抑制素 B 的水平与总精子数(total sperm count)呈正相关，与FSH呈负相关，无论精液质量正常与否；另外也发现抑制素B与前向运动精子(progressive motility)、正常形态精子(normal forms)呈正相关并有统计学意义，而在精液质量正常组无显著差异。有研究认为改善的原因可能是 VC 手术结扎了曲张的精索静脉，解除了血液反流及睾丸缺血所造成的组织缺氧等因素，从而使已受损的睾丸支持细胞、间质细胞及生殖细胞的功能有所恢复[17]；支持细胞与生殖细胞的关系极为密切，其功能直接影响精子的产生。提示抑制素 B 可以反映支持细胞的功能状态，支持细胞功能恢复后，已降低的抑制素B水平会得到升高。胡毓安等[18]曾检测男性精浆抑制素B水平，发现精浆抑制素B水平多高于血清抑制素B，也与精子浓度呈显著正相关；研究提示随VC的加重血清和精浆中抑 制素B水平均明显降低，而且下降的程度与VC严重程度相关。精浆中抑制素B除可反映睾丸功能外 还可反映精子输出通路的通畅情况，血清中抑制素B水平可直接反映睾丸功能和生精上皮状态。认为通过术前检测抑制素水平可反映目前睾丸潜在的生精功能，预测术后睾丸生精功能的恢复程度从而避免一些无效手术治疗[14,19-20]。

2.4 睾丸扭转 INHB能直接反映睾丸生精功能状态，而且INHB水平和睾丸体积和精子密度呈正相关 ，以及国外学者研究报道，INHB预测精子发生障碍的准确率为 95%；基于此，有学者研究了INHB在睾丸扭转后的血清水平变化，以反映睾丸扭转术后生精功能恢复情况 ，目前常采用的睾丸活检属有创操作，可能会导致抗精子抗体的产生 ，不宜反复采用 ，无法用于睾丸扭转患者术后睾丸生精功能的一线监测；而INHB可作为监测睾丸扭转患者术后生精功能恢复情况以及预测睾丸萎缩发生概率的有效指标[21]。

3 抑制素B与无精症

近年多项研究提示血清抑制素B水平可为判断无精症患者有无梗阻情况提供了重要的参考[22-23]，国外有学者认为血清抑制素B水平较高的非梗阻性无精症(non-obstructive azoospermia，NOA)患者更容易成功取得精子,辅助生殖领域对于从非梗阻性无精症患者睾丸获取的精子结合卵细胞胞质内单精子注射(intracytoplasmic sperm injection，ICSI)可以有效治疗非梗阻性无精症不育以作为一种预测附睾或睾丸穿刺是否能成功抽取精子的血清指标；血清抑制素B水平同样可能对于非梗阻性无精子症患者能否成功获得子代有着重要的参考价值与预测作用；但研究也表明血清抑制素B水平并不能作为非梗阻性无精症患者成功取得精子及指导睾丸活检病理学检查的最佳指标[24-25]，就以血清抑制素B到底是否能够预测非梗阻性无精症患者获取精子的结果，邓永键[4]等进行了深入的研究；依据睾丸活检病理学检查可将生精功能主要分为唯支持细胞综合征(sertoli cell only syndrome, SCOS)、生精功能低下(hypospermatogenesis)、完全或不完全成熟阻滞(complete or incomplete maturation arrest of germcells)及生精功能正常 4 种类型；联合检测无精症育龄期男性FSH和INHB水平，同时进行睾丸活检病理学检查，分析FSH、INHB血清学水平与生精功能状态的相关性以评估其在睾丸生精功能评价中的诊断价值。血清FSH和INHB水平不能有效区分睾丸生精功能状态，但能有效确定唯支持细胞综合征，其他类型的生精功能异常仍需依赖活检病理组织学检查。实际上，除了区别OA与NOA之外，正确区分NOA中的唯支持细胞综合征、生精功能低下、精子成熟阻滞更具有临床意义，因为生精功能低下与精子成熟阻滞者占无精子症患者的44.2%[26]，一部分生精功能低下者能够通过辅助生殖使其配偶受孕，甚至有个别成熟阻滞患者在有效治疗后使女方受孕[27]。睾丸活检组织病理评价为参照，血清FSH和INHB对于睾丸生精功能的评估没有临床诊断价值，但在鉴别诊断唯支持细胞综合征方面，血清INHB具有较高的诊断准确性(敏感度97%，特异性85%，临界值为28.55 pg/mL)，FSH 和 INHB 不适合评价无精子症患者中的生精功能低下、精子成熟阻滞和生精功能正常三种状态。因此，无精子患者睾丸活检病理组织学评估仍是目前生精功能评价的最佳措施[4]。

4 抑制素B与精液冻存

冷冻前精子浓度及活力均可以影响精子冷冻复苏率，通过这两个指标预测精子冷冻复苏后的结果是可行的[28]。随着近几年抑制素检测技术的快速发展，抗苗勒激素(anti-Mullerian hormone, AMH)和 抑制素B对于弱精子症者的评价精子冷冻复苏率≥50% 均有一定的诊断价值；两者曲线下面积为0.808、0.638，灵敏度为0.85、0.62，特异性为0.80、0.60。AMH优于抑制素B的诊断价值，在正常精子密度组、少精子组无明显统计学意义[29]。

5 抑制素B与化疗

由于医学的进步许多处于生育期的癌症患者经过正规的治疗有很好的预后，完全能恢复正常人的工作、生活能力。而多数化疗药物能够穿透睾丸支持细胞屏障对生殖细胞产生毒性作用，因而对于某些特殊人群 ，如对生育期癌症患者进行化疗中应关注男性生殖力的保护，在有需求的情况下，INH B可作为评估化疗药物对生殖细胞的毒性作用指标，为临床治疗提供指导作用[30]。

综上所述，在男性，INH B是抑制素的主要生理活性形式，是比FSH更有价值的反映睾丸生精功能的指标，因而在评价部分生殖系统疾病时具有很高的临床诊断价值；对于精索静脉曲张、睾丸扭转、精子冻存等，监测抑制素B水平可指导泌尿外科医生采取合理化治疗方案，提高治疗的有效率。

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(编辑 王 玮)

2015-10-12

2015-12-02

刘红耀 ，教授.E-mail:1980909345@qq.com

潘佐(1986-)，男(汉族)，硕士学位，研究生.研究方向：膀胱癌靶向纳米超声造影剂的体内实验研究.E-mail:307252474@qq.com

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10.3969/j.issn.1009-8291.2016.06.020