Cancer Cell:发现驱动神经内分泌型前列腺癌进展的癌基因与治疗靶点

郭 鹏 介评

(西安交通大学第一附属医院泌尿外科，陕西西安 710061)



Cancer Cell:发现驱动神经内分泌型前列腺癌进展的癌基因与治疗靶点

郭 鹏 介评

(西安交通大学第一附属医院泌尿外科，陕西西安 710061)

前列腺癌；MYCN蛋白；神经内分泌型前列腺癌；靶向治疗

美国加州大学洛杉矶分校的研究者发现，MYCN在前列腺腺癌转分化为神经内分泌型癌的过程中发挥关键作用，用药物抑制MYCN蛋白表达能明显抑制神经内分泌型前列腺癌的生长，这一发现为去势抵抗型前列腺癌的治疗提供了新的治疗策略，最近该成果发表在《癌细胞》杂志上 (LEE JK, PHILLIPS JW, SMITH BA, et al. Cancer Cell，2016，29: 536-547) 。

雄激素剥夺治疗是转移性前列腺癌的一线治疗方法，但是大多数患者由于雄激素受体信号轴发生基因组改变进展为去势抵抗型疾病。因此，人们又开发了几种第二代雄激素受体靶向策略，包括恩杂鲁胺与阿比特龙，它们能延长去势抵抗型前列腺癌患者的生存时间，但它们的治疗都会导致抵抗。发生抵抗的机制有多种，包括雄激素受体的新突变、糖皮质激素核受体过表达和前列腺腺瘤去分化成为不依赖于雄激素受体的神经内分泌疾病(小细胞癌)。

已报道神经内分泌表型在原位前列腺癌中发生率约为1%，而在致死性转移去势抵抗前列腺癌中的发生率约为25%～30%。最近的基因组分析发现神经内分泌型前列腺癌富集RB缺失、TP53缺失或突变、AR缺失/AR靶基因下调、MYCN和AURKA过表达等基因组改变；重要的是，基因组研究的结果表明神经内分泌型疾病似乎由去势抵抗腺癌进化形成，因为这些前列腺癌携带ERG基因组重排和其他前列腺腺癌经典突变，暗示它们曾经是AR依赖的肿瘤细胞。

WITTE教授的团队发现MYCN基因促进前列腺癌肿瘤发生与神经内分泌转分化。利用一个已建立的从正常前列腺分离基底细胞的方法，他们发现过表达MYCN和豆蔻酸化AKT促进前列腺腺癌、鳞状细胞分化和神经内分泌分化各表型的发生。与之前的临床前与临床研究不同，在这项临床前研究中，只有基底细胞能被转化而管腔细胞则不能发生转化。而且，在一个外科去势后发生抵抗型神经内分泌表型富集的前列腺癌小鼠移植瘤模型中，他们发现诱导shRNA表达敲低MYCN后肿瘤缩小、衰退，表明这一肿瘤进展依赖于MYCN，并且MYCN是很有吸引力的肿瘤治疗靶点。研究者还评估了几种AURKA激酶的治疗效果，发现一种AURKA新型抑制剂CD532能显著降低MYCN蛋白表达，并在临床前肿瘤模型中减小MYCN驱动的肿瘤体积。有趣的是，他们还发现下调MYCN蛋白水平似乎并不依赖于AURKA激酶活性。

目前由于新一代ADT药物如阿比特龙和恩杂鲁胺的使用、医生对前列腺癌肿瘤异质性的低估、临床缺乏对于发生转移前列腺肿瘤的原位穿刺活检、缺乏基于组织学或标志物表达的一致诊断标准及对于高级别前列腺腺癌的不恰当分类，造成神经内分泌型前列腺癌的实际发生率可能高于目前认为的25%～30%。在强效ADT药物广泛使用后，预计出现这一类型肿瘤会越来越多；这类患者对激素治疗不敏感，治疗上目前采用以铂类药物为主的化疗，但患者预后生存很差，因此，新型的能够区分神经内分泌肿瘤的分子诊断标志物和治疗方法是非常迫切需要的。随着相关癌症基因组学、肿瘤转分化等研究的进展，人们会继续鉴定MYC家族基因在神经内分泌前列腺癌进展中的作用，并开发靶向这些分子的治疗新策略。

点评：人们已发现MYCN在神经内分泌型前列腺癌中扩增与过表达，本研究用设计良好的动物模型验证了MYCN在神经内分泌型前列腺癌发生与维持中发挥重要作用，通过药物或基因抑制MYCN表达后能导致肿瘤缩小、衰退。未来可能会开发更多的药物靶向MYCN治疗神经内分泌型前列腺癌这种目前尚缺少有效药物的肿瘤。

2016-05-20

郭鹏(1976-),男(汉族),博士,教授.研究方向:泌尿系肿瘤基础与临床.E-mail:guopeng661@mail.xjtu.edu.cn

前沿·动态·热点

R737.25

E

10.3969/j.issn.1009-8291.2016.06.018