糖尿病与前列腺癌发生及进展的关系探讨

白培德 吴准 王雪刚 邢金春



·综述·

糖尿病与前列腺癌发生及进展的关系探讨

白培德 吴准 王雪刚 邢金春

前列腺癌和糖尿病都是严重威胁老年男性健康的常见疾病[1-2]。越来越多的研究认为糖尿病能够降低前列腺癌的发生率及死亡率[3-10]，但是也有部分研究认为糖尿病与前列腺癌的发生及进展不相关[11]，甚至认为糖尿病会促进前列腺癌的发生及进展[12]。目前，对于糖尿病与前列腺癌发生及进展的关系尚不明确。本文对糖尿病与前列腺癌发生及进展的关系进行了综述。

一、前列腺癌的流行病学

前列腺癌是一种严重威胁老年男性健康的泌尿生殖系统恶性肿瘤，居男性常见恶性肿瘤的第2位[1]。前列腺癌的发病率及死亡率在各个地区差异悬殊，西方人群中发病率及死亡率较高，亚洲人群中发病率及死亡率较低。2008年一项统计研究发现亚太地区人群中前列腺癌的发病率大约仅占全球人群中前列腺癌发病率的14%(约122 000例)[13]，同时有研究显示美国的中国或日本移民人群前列腺癌的发病率比中国和日本人群的发病率高[1]。另有研究发现加勒比地区人群前列腺癌死亡率最高，为每年26.3人/10万人，其次是撒哈拉以南非洲人群，每年死亡率为10人/10万人，亚洲地区人群前列腺癌死亡率最低，为每年2.5人/10万人[14]。前列腺癌在东西方人群中发病率及死亡率的差异，可能与遗传因素及环境因素密切相关。中国是前列腺癌发病率及死亡率较低的国家，但是近年来中国的前列腺癌发病率逐年上升，从1993年的每年1.71人/10万人上升到2010年的每年10人/10万人[15]，这可能与人们饮食习惯的改变(高脂饮食大量摄入)相关。高脂饮食的摄入会导致体内瘦素、胰岛素、类胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)水平等生化改变及肥胖、糖尿病、高血压、冠心病等代谢异常[16-18]，这些因素可能与前列腺癌的发生及进展有着密切的关系。

二、糖尿病的流行病学

糖尿病是一组以高血糖(空腹血糖≥7.0 mmol/L或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L)为特征的代谢性疾病，是严重威胁老年人群生命健康的慢性疾病之一。近年来因肥胖和高脂饮食大量摄入等不良生活方式的影响，全球糖尿病发病率快速增长，2010年全球约有2.85亿人患有糖尿病[2]，2013年全球约有3.82亿人患有糖尿病，预计到2035年全球约有5.92亿人患糖尿病，其中Ⅱ型糖尿病患者占总数的85%以上[3,7]。

三、糖尿病与前列腺癌发生及进展的关系

糖尿病是严重威胁老年人群生命健康的慢性疾病之一，目前研究发现糖尿病会增加乳腺癌、大肠癌及肝癌等恶性肿瘤的发病率及死亡率，是乳腺癌、大肠癌及肝癌等恶性肿瘤较为明确的一个独立危险因素。而大部分对前列腺癌的研究则认为糖尿病反而会降低前列腺癌的发病率及死亡率[3-10]。Waters等[10]统计了1993年至2005年期间包括5 941例前列腺癌在内的86 303例美国人，发现在所有人群中糖尿病患者前列腺癌的发病率是非糖尿病组的0.81倍, 95%可信区间为0.74～0.87，差异有统计学意义(P<0.01)；在欧裔美国人中糖尿病患者前列腺癌的发病率是非糖尿病组的0.65倍，95%可信区间为0.50～0.84，差异具有统计学意义(P=0.001)；在亚裔美国人中糖尿病患者前列腺癌的发病率是非糖尿病组的0.89倍，95%可信区间为0.77～1.03，差异无统计学意义(P=0.13)。该研究发现糖尿病可降低前列腺癌的发病率。Gong等[5]统计了包括1 936例前列腺癌在内的10 258例糖尿病患者发现，糖尿病患者患低级别前列腺癌的风险是非糖尿病患者的0.53倍，95%可信区间为0.34～0.83，差异有统计学意义(P<0.05)；糖尿病患者患高级别前列腺癌的风险是非糖尿病患者的0.72倍，95%可信区间为0.55～0.94，差异有统计学意义(P<0.05)。Bonovas等[4]对糖尿病与前列腺癌的发生及进展的关系进行了荟萃分析研究，发现糖尿病患者前列腺癌发病率及死亡率比非糖尿病患者低。

与此相反，也有部分研究提示糖尿病与前列腺癌的发生及进展不存在相关性。Calton等[11]研究发现糖尿病患者其前列腺癌的发生率及死亡率与非糖尿病患者不存在统计学差异，在去除年龄等多因素影响后，糖尿病并不是前列腺癌发病率及死亡率的一个独立危险因素。甚至有少部分研究特别是在日本、中国台湾的研究发现糖尿病会增加前列腺癌的发病率及死亡率。Tseng等[19]对2005年的台湾国民健康体检数据进行了统计分析，发现糖尿病患者其患前列腺癌的风险比非糖尿病组高，特别是在40～64岁人群中，糖尿病患者患前列腺癌的风险是非糖尿病患者的5.83倍，95%可信区间为5.10～6.66，差异有统计学意义(P<0.01)。Li等[12]统计了1995年至2003年包括230例前列腺癌在内的22 458例日本人发现,糖尿病患者患高级别前列腺癌的风险是非糖尿病患者的1.89倍，95%可信区间为1.02～3.50，差异有统计学意义(P<0.05)。这些研究提示糖尿病会增加前列腺癌的发病率，且可能会促进前列腺癌的进展，增加前列腺癌的恶性潜能。

目前有关糖尿病与前列腺癌的发生及进展之间的关系尚不明确，而糖尿病与前列腺癌的发生率及死亡率的关系在不同研究中存在差异，甚至是截然相反的结果。这可能是因为在不同研究人群中，其研究的人群种族、生活方式、糖尿病病程、糖尿病的严重程度及并发症和控制糖尿病的药物等因素的差异引起的。提示糖尿病与前列腺癌发生及进展的关系可能不仅与糖尿病患者体内激素水平的变化相关，包括胰岛素水平的下降、IGF-1的减少、睾酮水平的降低等；同时也和不同人群种族、不同生活方式、糖尿病病程、糖尿病的严重程度及并发症和控制糖尿病药物的应用等因素相关[3,11-12,19-20]。

目前有研究发现糖尿病与前列腺癌之间存在有基因相关性，Stevens等[21]研究发现HNF1B和JAZF1基因是糖尿病与前列腺癌发生及进展中的相关基因，这也提示糖尿病与前列腺癌之间可能存在相关性。糖尿病会引起一系列体内生化改变，如胰岛素、IGF-1水平的改变等，这些因素可能与前列腺癌的发生及进展存在密切相关。胰岛素是一种具有调节血糖作用的激素，同时也是一个有力的促进细胞有丝分裂的因子[22]。Ma等[23]发现前列腺癌组织中胰岛素受体的表达增加，白人前列腺癌组织中胰岛素受体的表达比中国人高，提示胰岛素可能与前列腺癌发生及进展相关。 Albanes等[24]研究发现血胰岛素水平与高级别前列腺癌发生的风险呈正相关。还有部分研究发现胰岛素水平与前列腺癌术后复发的风险呈正相关[22,25-26]。但也有少部分研究认为胰岛素与前列腺癌的发生及进展不存在相关性[27]。胰岛素与前列腺癌的关系可能是通过增加IGF-1水平，降低胰岛素样生长因子结合蛋白(insulin-like growth factor blinding protein，IGFBP)的表达，提高IGF-1的生物利用度来促进前列腺癌的发生及进展，还可能通过增加雄激素、睾酮、双氢睾酮的水平，增加性激素结合球蛋白比例，提高睾酮的生物利用度来影响前列腺癌的发生及进展[28-29]。

IGF-1是一种主要由肝脏组织分泌的生长因子，其他组织，包括前列腺组织，也会少量分泌。目前研究发现IGF-1通过与胰岛素样生长因子受体(insulin-like growth factor-1 receptor，IGF-1R)结合来影响前列腺癌细胞的增殖、迁移，游离的IGF-1水平受IGFBP特别是IGFBP-3水平的影响，高水平的IGFBP-3会降低血游离IGF-1水平，IGFBP-3的表达与前列腺癌的发生率及死亡率呈负相关[30]，IGF-1与前列腺癌的发生率及死亡率呈正相关[30-32]。IGF-1可以促进前列腺癌细胞系DU145、LNCaP、PC-3细胞系的增殖、迁移及侵袭，诱导细胞的有丝分裂及凋亡，进而影响前列腺癌的发生及进展[31-32]。

有部分研究认为糖尿病本身并不会降低前列腺癌的发生率及死亡率，而糖尿病的病程与前列腺癌的发生及进展存在密切相关，认为在Ⅱ型糖尿病早期阶段会增加前列腺癌的发病率，因为高胰岛素水平是前列腺癌发生及进展的危险因素；而在Ⅰ型或Ⅱ型糖尿病晚期阶段会降低前列腺癌的发病率及死亡率，因为低胰岛素水平是预防前列腺癌发生及进展的保护因素[11]。但是也有部分研究认为糖尿病的病程与前列腺癌的发生及进展不存在相关性[19]。有研究认为糖尿病患者应用控制血糖的药物，如二甲双胍等，该类药物可以降低前列腺癌的发生率及死亡率。大多数研究发现使用二甲双胍治疗的糖尿病患者前列腺癌的发生率及死亡率比没有使用二甲双胍组低，二甲双胍可以保护前列腺癌的发生及进展[12,33-41]。在体外细胞实验中，研究发现二甲双胍可以抑制前列腺癌细胞系DU145、LNCaP、PC-3的增殖、迁移及侵袭，可以降低雄激素受体的表达，进而抑制前列腺癌的发生及进展[34,42]。研究认为二甲双胍主要通过降低胰岛素及IGF-1水平，降低IGF-1R的表达，可能通过影响其下游信号通路(PI-3K/Akt通路)，抑制前列腺癌细胞的增殖、迁移及侵袭[43]。

综上所述，糖尿病与前列腺癌的发生及进展存在密切相关，糖尿病可能会降低前列腺癌的发生率及死亡率，这可能与前列腺癌相关基因、胰岛素水平的下降、IGF-1水平的减少、睾酮水平的降低、二甲双胍等降糖药物的使用等因素有关，同时糖尿病与前列腺癌的这种关系可能也受到不同人群种族、不同生活方式、糖尿病病程、糖尿病的严重程度及并发症和控制糖尿病药物的应用等因素的影响。

我们将通过临床回顾性分析探讨糖尿病及二甲双胍对前列腺癌发生及进展的关系，同时通过动物实验和细胞实验验证二甲双胍对前列腺癌的发生及进展的抑制作用，阐明其通过胰岛素/IGF-1信号通路对前列腺癌作用的分子机制，为临床预防前列腺癌的发生及进展提供一定的帮助。

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(本文编辑：徐汉玲)

361000 厦门大学附属第一医院泌尿外科

邢金春,E-mail:xmcua2007@sina.com

10.3870/j.issn.1674-4624.2016.04.019

2016-06-02)