前列腺癌雄激素受体和TGF-β信号通路相互作用研究进展

吴官清 徐楠 王志华



·综述·

前列腺癌雄激素受体和TGF-β信号通路相互作用研究进展

吴官清 徐楠 王志华

随着老龄化的到来和饮食结构的改变，我国前列腺癌的发病率和死亡率逐年增高，已成为威胁老年男性最常见的恶性肿瘤之一[1]。因去势能够缓解前列腺肿瘤的发展态势，药物和手术去势成为晚期前列腺癌,特别是经济条件不佳而无法承受药物治疗的晚期前列腺癌患者的一个重要治疗手段。对于复发和转移的前列腺癌，其治疗主要采取内分泌激素疗法。但所有的内分泌治疗往往只能延缓肿瘤进展或缓解患者症状，通常,前列腺癌患者经历12～20个月的病程发展后将转化为雄激素非依赖性前列腺癌(androgen independent prostate cancer,AIPC)，甚至是激素难治性前列腺癌(hormone refractory prostate cancer,HRPC)，这类患者放化疗效果较差，内分泌治疗也不再有效，患者最终往往死于癌细胞的恶性增殖与远处转移，目前尚无有效的方法以应对[2]。多数AIPC患者的细胞核内可阳性表达雄激素受体(androgen receptor,AR)[3]。AIPC的发生和AR异常激活相关，其中也包括TGF-β信号通路和AR的相互作用。

一、AR通路

1.AR：雄激素通过结合AR调节细胞的生长、分化、凋亡。AR是一种110 kD锌指结构的转录因子，属于类固醇核受体超家族。作为当前前列腺肿瘤发展和疗效检测重要指标的PSA便是其目的基因之一[4]。AR一般由4个结构区域组成，N端(氨基端)转录激活区(N-terminal transcription domain,NTD)、DNA结合结构区(DNA binding domain,DBD)、铰链区和配体结合结构区(ligand binding domain,LBD)，不同的结构区域具有特定的功能[5]。NTD即转录激活区，保守性很差，据称也是抗原决定簇区。此区N端含有直接参与AR的N/C端相互作用的激活功能区1(activation function 1,AF-1)。AR的N端有3个同聚物重复区域，即Gln/Pro/Gly重复序列，均可影响AR活化。DBD是一个较小的蛋白结构域，包含由3个α螺旋组成的2个锌指结构，N端第一个锌指结构的α螺旋可识别含特殊序列的DNA六聚体，第二个锌指结构可使受体与靶基因上的激素反应元件(hormone response element,HRE)稳定结合。铰链区作为一个重要的调控区域，在DNA粘附和二聚过程中起重要作用。LBD是C端的AR与雄激素的结合区域，具有高度保守的特性。LBD的主要作用在于确保结合过程的特异性，包含核定位信号区、二聚体化区、热休克蛋白作用区和激活功能区2(activation function 2,AF-2)。大多数情况下，AR与雄激素结合才会被活化，而当雄激素缺失时，LBD通常与热休克蛋白相结合，此时AR无表达活性。

2.AR信号通路：AR的活化是通过与NTD和LBD相互作用来启动的，其中NTD的AF-1是主要激活区域，而AF-2是LBD中保守且具有疏水性的区域。AR作为受体，与雄激素如睾酮或二氢睾酮进行特异性结合，会使AF-2保持稳定，进而利于其他的共激活因子与AR结合[6]。二氢睾酮与AR在胞质特异性结合后，将会使AR与热休克蛋白解离，在蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)的作用下被磷酸化,然后形成同源二聚体而被激活，此时AR将与位于雄激素调节基因启动子中的雄激素反应原件 (androgen response element,ARE)结合。此二聚体将招募其他调节其活性的共激活、共抑制因子和相关的共调节蛋白至该复合体，可激活或抑制靶基因转录,对雄激素靶组织如前列腺的细胞增殖、分化起重要作用[7]。正常前列腺中，激活的AR带来的是上皮细胞生长停滞，而在前列腺癌中，AR信号通路将提升肿瘤细胞的生存和增殖能力[8]。

二、AR通路与多种信号通路交联

文献报道，有多种信号通路与AR有相互作用，如磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinase B，PI3K/Akt)、表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)、胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF)、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和转录生长因子β(transforming growth factor β，TGF-β)等信号通路[9]。

1.PI3K/Akt信号通路：前列腺癌中PTEN普遍缺失，可引发信号通路的异常活化。而在AIPC进展过程中，PI3K/Akt信号通路与AR可相互抑制或促进。例如Akt可引起AR位点磷酸化，抑制AR转录活性。但人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)激活Akt通路则引起AR残基磷酸化，使细胞存活并具备雄激素非依赖的特性[10]。相反，AR缺失或抑制可通过下调其靶基因FKBP5的表达，抑制PHLPP介导的Akt去磷酸化，从而增强Akt-mTOR活性[11]。

2.EGF信号通路：EGF及其膜受体都参与了前列腺癌在内的许多肿瘤的发生过程，其配体和信号在晚期前列腺癌中通常上调。Culig等[12]首次揭示EGF处理可以诱导DU145细胞中AR相关报告基因的转录。ERBR2作为受体酪氨酸激酶EGFR家族的首要成员，被发现在前列腺癌进展为雄激素非依赖性的过程中过表达[13]。AR和Erb2之间交联相关的重要机制已被报道，即通过HER-2/neu酪氨酸激酶调节AR信号通路，提升AIPC细胞的生长和增殖能力[14]。

3.IGF信号通路：血浆中高水平的IGF1与前列腺癌风险正相关，然而低水平或者缺失雄激素情况下，IGF1可增强AR反式激活效应并提升前列腺肿瘤细胞的增殖能力[15]。内源性的AR表达和AR转录活性是被胰岛素经激活PI3K转导途径调节的[16]。IGF1和AR信号通路之间胞分泌的正反馈已经被发现与前列腺癌细胞相关。此外，在前列腺上皮细胞中，雄激素可以通过调节IGF结合蛋白控制IGF信号通路[17]。

4.FGF信号通路：FGF大家族具有广谱功能，包括细胞迁移、分化和血管生成。FGF及其受体的表达参与了调控前列腺癌从雄激素依赖向雄激素非依赖的转化。雌激素受体(estrogen receptor,ER)可以调节合成前列腺细胞中的FGF2和FGF7，与此同时基质中的ER可以介导合成基质衍生生长因子调节AR激活。AR信号通路可以直接引起前列腺癌上皮和基质细胞FGF表达的巨大变化，主要是FGF2和FGF10等[18-19]。通过正反馈，AR信号通路被旁分泌FGF10上调。此外，AR会响应FGF应答，促进FGF介导的前列腺癌细胞生存，并很可能通过BCL2信号通路允许前列腺癌细胞逃避雄激素的控制，从而有选择地增殖[19-20]。

5.VEGF信号通路：VEGF是一种血管生成的细胞因子，可促进内皮细胞增殖、迁移和血管生成。前列腺癌中，雄激素的血管生成效应发生于雄激素敏感的肿瘤，经激活HIF2A并通过它调节VEGF的能力而完成[21]。这一过程通过激活小GTP酶和RalA，VEGF-C可以上调AR共激活因子BAG-1L的表达,促进AR反式激活。在雄激素低水平时，这种细胞内的氧自由基可诱导RalA激活和VEGF-C生成[22]。

除了以上通路，AR信号通路与TGF-β信号通路的交联也备受关注。

三、TGF-β信号通路

1.TGF-β：最早，TGF-β是从诱导化学或病毒转化的成纤维细胞产生的体外试验中得到的。不久，TGF-β就被证明是细胞增殖的抑制剂，因此奠定了TGF-β在细胞生长控制中的双向作用，并且是细胞类型依赖性[23]。TGF-β包括可溶性蛋白因子、特定的受体以及下游调节因子。这些蛋白质集群分成几个亚科，如TGF-β、骨成形蛋白、生长及分化因子等。可溶性蛋白因子结合细胞外的跨细胞膜受体，诱发这些受体细胞内激酶域的激活,随后激活的受体调节下游因子和核转录反应[24]。

2.TGF-β受体：TGF-β家族因子成员信号始于与细胞膜TGF-βⅡ型受体(TGFBR2)的结合，随后TGF-βⅠ型受体(TGFBR1)也被结合到这一复合物上。该两种受体都具有丝/苏氨酸激酶活性，且在配体存在时可以形成异源复合体。此二聚体配体结合Ⅰ型和Ⅱ型受体的细胞外跨膜区，诱导细胞内丝/苏氨酸激酶域互相靠近及形成具有活性的构象，促进磷酸化和随后的Ⅰ型受体在甘氨酸及丝氨酸富集区的活化，而甘氨酸及丝氨酸区高度保守且具有受体激酶活性的磷酸化位点[25]。

3.TGF-β/Smad信号通路：Smad家族成员可以分成三组:receptor-associated Smads(R-Smads)，其中包括Smad1、2、3、5、8；common mediator Smads (Co-Smads)，这组包括Smad4；inhibitory Smads(I-Smads)，它由Smad6和Smad7组成。在前列腺细胞中TGF-β的调节是一个复杂的信号通路，包括TGF-β二聚体与Ⅱ型受体的结合，Ⅱ型和Ⅰ型受体的磷酸化，下游Smad2/3/4信号的激活，最终导致TGF-β引发的转录[26]。具体来说，TGF-β与热休克蛋白解离后先与TGF-βⅡ型受体结合，Ⅱ型受体与跨膜Ⅰ型受体相连并磷酸化,从而激活其激酶活性。 Smad蛋白是TGF-β信号转录因子。Smad2和Smad3是TGF-β的下游蛋白, 具有Ser-x-Ser(SXS)模体,激活的TGF-β受体激酶可磷酸化其羧基端。Smad4是一种肿瘤抑制基因,定位于染色体18q21.1,可介导 TGF-β信号通路抑制表皮细胞生长[27]。磷酸化的Smad2/3蛋白与Smad4相连,复合体易位至核内,与DNA结合并调节靶基因的表达。Smad7可负性调节TGF-β/Smad，具体来说，Smad7可结合Smad4使其不能与Smad2/3蛋白结合, 从而抑制TGF-β信号[28]。

4.TGF-β与肿瘤：TGF-β扮演着双重角色，在初始阶段，它是肿瘤的抑制因子，抑制细胞生长并诱导凋亡。而在肿瘤的后期发展进程中，由于肿瘤细胞获得了上皮间质化的能力，TGF-β又成为了肿瘤的促成因子，这直接导致肿瘤的侵袭及转移[29]。人类前列腺肿瘤通常通过下调TGF-β受体(如TGFBR2)而逃避TGF-β介导的生长抑制。Rojas等[30]的研究表明TGFBR2的表达水平可以调控Smad和Smad-independ信号通路。此外，TGF-β信号通路可以决定肿瘤的演进，并调节相关的几种microRNA的表达[31]。

四、TGF-β信号通路与AR的相互作用

文献报道，有多种生长因子与AR有相互作用，其中与AR交联的一个重要通路就是TGF-β信号通路[32-34]。一些体内和体外实验表明，雄激素提升了细胞生存部分是因为阻断了TGF-β介导的生长抑制作用[33,35-36]。

1.TGF-β/Smad对AR的促进作用：2001年，Kang等[37]发现，TGF-β信号通路下游因子Smad3作为一个共调节因子增强了AR的反式激活。在DU145和PC-3细胞系中，他们发现AR介导的反式激活因添加了TGF-β而增强，并且添加TGF-β特异性中和抗体后这种效果被部分阻断。进一步的实验证明AR和Smad3的联系是依赖雄激素的，TGF-β可以增强其效应。他们还验证了AR包含两个位于DBD和LBD独立的可与Smad3结合的位点。

2.TGF-β/Smad对AR的抑制作用：2001年，Hayes等[33]发现TGF-β/Smad3和AR存在内在联系。他们发现，AR的TAD结构域和Smad3的MH2域存在结合，导致了Smad3对AR的抑制，这个过程中Smad4可以提升此效应，Smad7可以降低此效应。在前列腺癌细胞特别是进展期的肿瘤细胞中，TGF-β受体转录物和蛋白经常丢失，可能与前列腺癌恶化转移有相关性。

3.AR对TGF-β的抑制作用：在前列腺中,雄激素对TGF-β配体和受体的表达具有负调节作用,AR常在激素非依赖性前列腺癌中过表达。2005年，Poel[38]发现，不仅TGF-β/Smad通路可以抑制AR，AR也可以反过来抑制TGF-β。荧光素酶标记分析表明，AR转染的PC3和LNCaP-R2细胞系中具有AR和TGF-β/Smad转录水平的相互抑制。在PC3细胞中AR的表达阻断了 TGF-β1引发的生长抑制和凋亡。因此，AR的过表达可使激素非依赖性前列腺癌细胞克服血清TGF-β1水平的升高带来的生长抑制作用。关于其机制的研究认为,双氢睾酮抑制了 TGF-βⅠ型受体和 Smad3对于启动子 3TP、AP-1和 SBE的激活。AR配体结合域直接抑制了 Smad3与 Smad结合元件的结合。配体结合的 AR通过抑制 Smad3和SBE的结合抑制了 TGF-β的转录应答[34]。

4.AR与TGFBR2：人类和小鼠前列腺细胞系中，雄激素与其受体结合，通过减轻TGF-β对Bcl-xL和cyclin D目标基因的抑制，保护细胞免于TGF-β介导的凋亡。雄激素进一步通过下调Sp1水平，抑制TGFBR2的表达，导致Sp1与TGFBR2启动子的联系减少[39]。晚期前列腺癌患者的TGF-β提升，上皮细胞增殖受抑制，然而在这个条件下AR对Smad通路产生抑制，尽管TGF-β抑制上皮细胞增殖，但它减少了基质扩张、促进血管生成，带来免疫抑制、促进EMT的特性，相对提升了肿瘤的增长优势[34]。因此，在TGFBR2 损失和AR信号通路保留时，TGF-β不再对肿瘤起抑制作用，而是促进肿瘤生成。

5.Hic-5/ARA55与TGF-β：Hic-5/ARA55在雄激素刺激下对邻近上皮细胞转化和生长具有促进作用,属于 LIM结构域蛋白家族。在WPMY-1细胞中，核染色质免疫沉淀反应分析指出，Hic-5/ARA55和AR均对雄激素应答并定位于雄激素调节的KGF基因启动子上，揭示在前列腺基质中，Hic-5/ARA55可发挥AR特异性的共激活因子的功能[40]。 Hic-5/ARA55是TGF-β诱导表达AR的辅启动子,其LIM结构域可与TGF-β的下游分子Smad3的MH2结构域结合,阻止Smad3介导的效应,亦可与抑制TGF-β通路的 Smad7结合促进其降解,从而改变Smad7的抑制效应。因此,Hic-5/ARA55 可抑制Smad3和Smad7,增强Smad2，其产生的综合效应取决于Smad3和Smad2信号之间的相对强弱[41]。

6.microRNA与AR共同作用下调TGFBR2：Mishra等[42]研究表明，miR-21结合TGFBR2的3’非编码区并和AR一起形成正反馈循环，降低前列腺上皮细胞中TGFBR2的表达，说明AR和microRNA共同对TGFBR2有抑制作用。进一步的实验证明，下游通路Smad3的磷酸化水平也降低了。而在AR沉默的细胞中发现miR-21水平出现了下降，在AR阴性的BPH-1细胞中，转染miR-21将导致AR的mRNA上调，这已经被免疫化学染色确认。这些结果显示miR-21和AR在前列腺上皮细胞中组成了一个正反馈，因此他们认为在前列腺癌中，AR和miR-21参与了正反馈并通过AR-miR-21轴下调前列腺上皮细胞中TGFBR2的表达。

五、结论和展望

在前列腺癌发生及发展以及向雄激素非依赖性转化过程中，TGF-β信号通路和AR的相互作用发挥了重要的作用。TGF-β信号通路可正性或者负性调控 AR 蛋白表达和转录，从而维持细胞增殖和分化。而AR亦可通过抑制TGF-β信号通路及下游蛋白发挥作用。因此，TGF-β信号通路和AR共同促进前列腺癌的发生。随着对前列腺癌生物学特性研究的深入和现代分子细胞生物学技术的发展，肿瘤靶向生物学治疗已成为前列腺癌治疗研究的热点[43]。近年来各国研究者对前列腺肿瘤的形成机制都进行了深入的研究，其中TGF-β和AR信号通路之间相互交联的分子水平机制的研究还需要进一步完善，在多信号通路间寻找新的靶点，将会为分子靶向药物治疗提供新的思路。

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(本文编辑：徐汉玲)

430030 武汉，华中科技大学附属同济医院泌尿外科

王志华,E-mail:zhwang_hust@hotmail.com

10.3870/j.issn.1674-4624.2016.04.018

2016-04-26)