阿托伐他汀对H型高血压患者同型半胱氨酸、内皮功能和C反应蛋白的影响

刘蔚然 蔡 广 庞亮亮 曾海城 肖 璇 李 斌 赵东海

(1 桂林医学院研究生学院，桂林市 541001，E-mail：545696812@qq.com；2 中国人民解放军第303医院老年病二区，南宁市 530022)

论著·临床研究

阿托伐他汀对H型高血压患者同型半胱氨酸、内皮功能和C反应蛋白的影响

刘蔚然1蔡 广2庞亮亮2曾海城2肖 璇2李 斌2赵东海2

(1 桂林医学院研究生学院，桂林市 541001，E-mail：545696812@qq.com；2 中国人民解放军第303医院老年病二区，南宁市 530022)

目的 分析不同剂量阿托伐他汀对H型高血压患者同型半胱氨酸(Hcy)、内皮功能和C反应蛋白(CRP)的影响。方法 将120例H型高血压患者分为常规治疗组、强化治疗组和对照组，每组40例。3组患者均给予常规降压治疗，常规治疗组和强化治疗组在常规降压治疗基础上分别口服阿托伐他汀20 mg/d和40 mg/d，治疗12周。观察治疗前后患者血脂水平、血压、血清Hcy、内皮素-1(ET-1)、C-反应蛋白(CRP)、NO水平变化。结果 治疗后，常规治疗组和强化治疗组血压较前下降(P<0.05)，血脂水平较前改善(P<0.05)，血清Hcy、ET-1、CRP、NO水平均下降(P<0.05)，并且Hcy、ET-1、CRP及NO水平下降水平高于对照组(P<0.05)；强化治疗组Hcy、ET-1、CRP及NO下降水平高于常规治疗组(P<0.05)。结论 大剂量阿托伐他汀能够降低H型高血压患者血清Hcy水平，抑制炎症反应，改善内皮功能，提高疗效。

H型高血压；阿托伐他汀；同型半胱氨酸；内皮素；一氧化氮；C反应蛋白

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是人体内的一种含硫氨基酸，当人体血Hcy水平高于10 mmol/L时称为高同型半胱氨酸血症。目前，将合并Hcy升高的原发性高血压定义为H型高血压[1]。已有研究表明，H型高血压患者脑卒中和缺血性心脏病的发生风险明显增加[2-3]。阿托伐他汀是一种新型的人工合成他汀类药物，是羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂，不但有降脂作用，还有降同型半胱氨酸、抗炎、抗氧化、稳定动脉粥样硬化斑块、改善内皮功能、抑制血小板聚集等作用。本研究观察不同剂量阿托伐他汀对H型高血压患者血清Hcy、内皮素-1(endothelin-1，ET-1)和C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2013年12月至2015年6月在中国人民解放军第303医院就诊的H型高血压患者120例。纳入标准：(1)诊断标准符合2010年版中国高血压防治指南[4]：在未使用抗高血压药的情况下，收缩压≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒张压≥90 mmHg。(2)血清Hcy>10 mmol/L的原发性高血压患者。排除标准：(1)继发性高血压患者；(2)近期有过严重创伤、外科手术者；(3)急性感染者；(4)晚期肿瘤或其他重大疾病。采用单纯随机抽样方法将120例H型高血压患者分为对照组、常规治疗组和强化治疗组，每组40例。对照组男26例，女14例，年龄48～82(65.5±9.8)岁；常规治疗组男25例，女15例，年龄46～85(64.4±10.0)岁；强化治疗组男23例，女17例，年龄44～84(63.2±10.5岁)。对照组男26例、女14例，年龄(65.5±9.8)岁，体重指数(21.95±1.70)kg/m2，治疗前血压(153.88±12.38)mmHg，吸烟者12例，有糖尿病病史6例、冠心病病史10例、脑梗死病史12例；常规治疗组男25例、女25例，年龄(64.4±10.0)岁，体重指数(22.01±1.63)kg/m2，治疗前血压(154.25±12.34)mmHg，吸烟者14例，有糖尿病病史5例、冠心病病史12例、脑梗死病史12例；强化治疗组男23例、女17例，年龄(63.2±10.5)岁，体重指数(22.05±1.35)kg/m2，治疗前血压(155.00±11.67)mmHg，吸烟者15例，有糖尿病病史6例、冠心病病史12例、脑梗死病史14例。3组患者均无高血压心、脑、肾等靶器官损害，3组患者年龄、性别、体重指数、吸烟例数、糖尿病例数、冠心病例数、脑梗死例数、血压差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 由于患者既往服用他汀类药物，可能对研究结果产生影响，因此在受试前对患者停用他汀类药物2周。对照组采用常规降压治疗，给予苯磺酸氨氯地平片(辉瑞公司)5 mg/d，1次/d，若血压控制不好，则加用厄贝沙坦片(安博维，杭州赛诺菲公司) 150 mg/d，1次/d，直至血压控制正常。常规治疗组在常规降压治疗基础上加用阿托伐他汀(商品名：立普妥，辉瑞制药有限公司生产)20 mg/次，晚上服用1次；强化治疗组在常规降压治疗基础上加用阿托伐他汀40 mg/次，晚上服用1次。3组均用药12周。

1.3 观察指标及检测方法 分别于治疗前及治疗后12周，检测血清Hcy、ET-1、NO、CRP及血脂水平。采血前24 h禁酒及避免高脂饮食，不做剧烈运动；清晨空腹采集静脉血3 ml，以3 000 r/min离心10 min，取血清。(1)TG、TC、LDL-C及HDL-C均采用氧化物酶法检测，用全自动生化仪(Hitachi 7170S)测定。(2)ET-1采用放射免疫法测定，试剂盒由北京东亚免疫技术研究所提供。(3)NO采用硝酸还原法测定(试剂盒为上海晶美生物工程有限公司)。(4)CRP采用免疫荧光干式定量法检测，仪器为韩国Boditech Med Inc公司生产的i-CHROMA Reader免疫荧光分析仪。(5)Hcy采用Hitachi 7600-020生化分析仪及温州市维日康生物科技有限公司试剂盒，用循环酶法测定。

1.4 统计学分析 应用SPSS 18.0软件进行统计学分析。计量资料以(x±s)表示，采用t检验，多组均数比较采用单因素方差分析，两两比较采用q检验；计数资料比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 3组治疗前后血脂比较 对照组治疗前后血TG、TC、LDL-C、HDL-C水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。常规治疗组和强化治疗组治疗后血TG、TC、LDL-C水平均下降(P<0.05)，而HDL-C水平明显升高(P<0.05)。治疗后，强化治疗组及常规治疗组血 TG、TC、LDL-C下降水平及HDL-C升高水平高于对照组(P<0.05)；而强化治疗组与常规治疗组比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1及表2。

表1 3组患者治疗前后血脂比较(x±s，mmol/L)

表2 3组患者治疗后血脂变化程度比较(x±s，mmol/L)

注：与对照组比较，aP<0.05，与常规治疗组比较，bP<0.05。

2.2 3组患者治疗前后血压变化比较 3组患者治疗后血压较治疗前均有明显下降(P<0.05)，但3组患者治疗后血压的下降程度比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3及见表4。

表3 3组患者治疗前后血压比较(x±s，mmHg)

表4 3组患者治疗后血压下降程度比较(x±s，mmHg)

2.3 3组患者治疗前后Hcy、ET-1、NO、CRP水平比较 治疗后，对照组Hcy、ET-1、CRP、NO水平无变化(P>0.05)；常规治疗组和强化治疗组Hcy、ET-1、CRP水平较治疗前均有明显下降(P<0.05)，NO水平均明显升高(P<0.05)。治疗后，强化治疗组和常规治疗组Hcy、ET-1、CRP下降水平及NO升高水平高于对照组(P<0.05)，而强化治疗组高于常规治疗组(P<0.05)，见表5及表6。

表5 3组患者治疗前后Hcy、ET-1、NO、CRP的比较(x±s)

表6 3组患者治疗后Hcy、ET-1、NO、CRP变化程度的比较(x±s)

注：与对照组比较，aP<0.05，与常规治疗组比较，bP<0.05。

2.4 不良反应 3组患者治疗后均未出现明显的不良反应，无肌痛、肝肾功能损害、新发糖尿病、急性冠脉综合征及脑卒中发生。

3 讨 论

Hcy是蛋氨酸的中间代谢产物，是一种含硫氨基酸。高Hcy血症可能通过氧化应激导致NO浓度降低及功能减退，同时通过内质网应激机制诱导细胞凋亡、未折叠蛋白反应、影响脂质代谢、促进炎性介质释放等机制，引起血管内皮细胞功能损伤，促使血管平滑肌细胞DNA的合成，使血管平滑肌细胞明显增殖，促进动脉粥样硬化的发生、发展[5-7]。因此，降低血清Hcy水平对于高血压及心脑血管疾病的预防及治疗有重要的临床意义。

本文结果显示，治疗12周后患者血清Hcy水平明显下降，并且40 mg剂量的强化治疗组比20 mg剂量的常规治疗组下降更明显(P<0.05)，提示阿托伐他汀有降低血清同型半胱氨酸的作用，且大剂量具有更好的效果。刘佳等[8]的研究结果显示，血清Hcy水平越高，冠状动脉内皮功能损伤越严重。另有研究显示，Hcy可抑制内皮NO的合酶表达与磷酸化从而损害患者冠状动脉内皮功能，还可增强氧化应激炎症反应及单核细胞对内皮的黏附，促进动脉粥样硬化的发生[9-11]。本研究结果显示阿托伐他汀可使Hcy、ET-1水平降低和NO水平升高，且40 mg剂量的作用比20 mg剂量更明显，这提示阿托伐他汀可能通过降低Hcy水平从而改善血管内皮功能。

高血压的发生伴随着血管壁的炎症反应。CRP是由肝脏合成的一种炎症反应标志物，文献报告CRP是预测心血管事件发生的炎症标记物[12]。高血压患者CRP水平增高可预测急性血管病变事件的危险，用阿托伐他汀等药物治疗可降低高血压并发症的发生率[13-14]。本研究结果显示常规治疗组及强化治疗组治疗后CRP水平较前下降(P<0.05)，而后者的下降水平高于前者(P<0.05)，阿托伐他汀能有效降低H型高血压患者血清CRP水平，且呈剂量效应关系，大剂量阿托伐他汀降低CRP水平效果更好。本研究结果还发现强化治疗组Hcy、ET-1、NO、CRP改善程度优于常规治疗组(P<0.05)，但两组的血脂改变程度比较无明显差异(P>0.05)，提示阿托伐他汀降低同型半胱氨酸、改善内皮功能及抑制炎症反应可能独立于降脂作用之外。

综上所述，阿托伐他汀除具有降脂、抗氧化、抗炎、稳定动脉粥样硬化斑块、抗血小板聚集等的作用外，还具有降低血浆Hcy水平、改善内皮功能的作用，从而更好地控制血压，减缓动脉粥样硬化的进展，并且大剂量的效果更好。

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Effect of atorvastatin on homocysteine,endothelial function and C-reactive protein in patients with H-type hypertension

LIUWei-ran1,CAIGuang2,PANGLiang-liang2,ZENGHai-cheng2,XIAOXuan2,LIBin2,ZHAODong-hai2

(1GraduateSchool,GuilinMedicalUniversity,Guilin541001,China; 2TheSecondDepartmentofGeriatrics,NO.303HospitalofChinesePeople′sLiberationArmy,Nanning530022,China)

Objective To analyze the influence of different doses of atorvastatin on homocysteine(Hcy),endothelial function and C-reactive protein(CRP) in patients with H-type hypertension.Methods A total of 120 patients with H-type hypertension were divided into conventional treatment group,intensive treatment group and control group,with 40 cases in each group.The patients in the three groups received routine anti-hypertension treatment.And the conventional treatment group and intensive treatment group were treated with atorvastatin at the dose of 20 mg/d and 40 mg/d respectively on the basis of routine anti-hypertension treatment for 12 weeks.The changes of blood lipid,blood pressure,serum Hcy,endothelin-1(ET-1),CRP and nitric oxide(NO) before and after treatment were observed.Results After treatment,the blood pressures reduced,the blood lipid levels were improved,and the levels of serum Hcy,ET-1,CRP and NO decreased in the conventional treatment group and intensive treatment group(P<0.05).The descent levels of serum Hcy,ET-1,CRP and NO after treatment in the conventional treatment group and intensive treatment group were significantly higher than those in the control group(P<0.05).The descent levels of serum Hcy,ET-1,CRP and NO after treatment in the intensive treatment group were higher than those in the conventional treatment group(P<0.05).Conclusion The high-dose atorvastatin can reduce the level of seum Hcy,inhibit the inflammatory reaction,improve the endothelial function and therapeutic efficacy in the patients with H-type hypertension.

H-type hypertension,Atorvastatin,Homocysteine,Endothelin; Nitric oxide,C-reactive protein

刘蔚然(1988～)，女，在读硕士研究生，研究方向：心血管内科。

赵东海(1965～)，男，硕士，主任医师，研究方向：医院管理，E-mail：303_yz@sina.com。

R 544.1

A

0253-4304(2016)05-0667-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.05.19

2015-12-04

2016-03-06)