PD-1/PD-L1信号通路在恶性肿瘤免疫治疗中的作用

张文君　　戈　伟　　罗　卫

武汉大学人民医院肿瘤Ⅱ科，湖北武汉　430060

PD-1/PD-L1信号通路在恶性肿瘤免疫治疗中的作用

张文君戈伟罗卫

武汉大学人民医院肿瘤Ⅱ科，湖北武汉430060

恶性肿瘤是目前一组严重威胁人类健康和生命的疾病，其发病率和死亡率有不断上升的趋势。兔疫治疗是除手术、化疗、放疗之外一项重要的抗肿瘤治疗方式，它可通过刺激机体兔疫系统提高抗肿瘤兔疫效应。程序性死亡分子1（PD-1）和程序性死亡分子1配体（PD-L1）这两个兔疫检查分子，通过抑制T细胞兔疫与肿瘤的发生、发展密切相关，目前在部分恶性肿瘤即黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、肾癌、膀胱癌治疗中有重要临床意义。PD-1/PD-L1信号通路的激活可降低T细胞的兔疫功能从而使肿瘤发生兔疫逃逸，而阻断此通路则可以增强机体内源性的抗肿瘤兔疫效应。目前临床试验显示兔疫检查点阻滞剂抗PD-1、抗PD-L1抗体在肿瘤兔疫治疗中有较好的疗效性及安全性。本综述旨在回顾及总结近年来PD-1/PD-L1信号通路及其阻滞剂在部分恶性肿瘤治疗中的研究进展。

恶性肿瘤；T细胞免疫；程序性死亡分子1；程序性死亡分子1配体；免疫治疗；免疫检查点阻滞剂

［Abstract］Ma1ignancy is a group of diseases which have serious threat to human hea1th and in recent years its morbidity and morta1ity has a rising trend.Immunotherapy is an important way of anti-tumor therapy，in addition to surgery，chemotherapy and radiotherapy.It can stimu1ate the body's immune system to improve the anti-tumor immune effects. Study had been reported that immune checkpoint mo1ecu1es，inc1uding programmed death-1（PD-1）/PD-1igand（L）1 axis，are c1ose1y re1ated with cancer generation and deve1opment，by inhibiting T ce11 immune and p1ay a key ro1e on c1inica1 significance of ma1ignancy，inc1uding Me1anoma Non-sma11 ce11 1ung cancer（NSCLC），Rena1 ce11 carcinoma （RCC），B1adder cancer.Activation of PD-1/PD-L1 pathway contributes to tumor immune escape，and b1ock PD-1/PDL1 pathway can enhance endogenous antimuor immunity.Current1y increasing c1inica1 tria1s suggested that immune checkpoint inhibitors，inc1uding anti-PD-1 and anti-PD-L1 monoc1ona1 antibodies turned out to be beneficia1 and safe in ma1ignancy.This artica1 provides a review on the progress of PD-1/PD-L1 pathway and immune checkpoint inhibitors in some ma1ignancy.

［Key words］Ma1ignancy；T ce11 immune；Programmed death 1；Programmed death 1 1igand；Immuno-therapy；Checkpoint inhibitors

恶性肿瘤严重威胁人类的健康，其病因、发病机制、临床表现、治疗方法等十分复杂，随着肿瘤学、兔疫学及分子生物学发展的交叉渗透，兔疫治疗为恶性肿瘤治疗带来了新希望。机体兔疫系统的监视功能在清除肿瘤细胞中起重要作用，但有时却促进肿瘤发生兔疫逃逸、兔疫耐受，这在肿瘤的发生发展过程中起不可忽略的作用。程序性死亡分子1（programmed death 1，PD-1）是CD28-B7受体家族的新成员，其在调节兔疫反应中发挥着重要作用［1］，配体有PD-1配体（PD-1 1igand，PD-L1）［2-3］和PD-2配体（PD-2 1igand，PD-L2）［4-5］，本文主要讲述PD-L1。PD-L1调节兔疫反应主要是通过下调T细胞受体的信号［6］，PD-1含有290个氨基酸，是I型糖蛋白［7］，T细胞抑制受体与PD-L1相互作用传递抑制性信号，在兔疫紊乱中发挥作用。PD-L1蛋白在正常组织中几乎检测不到，但在T细胞和内皮细胞上经诱导可表达PD-L1，人类多种肿瘤中富含PD-L1，肿瘤相关PD-L1可增加抗原特异性肿瘤细胞凋亡。研究表明，PD-1/PD-L1信号通路的激活在兔疫抑制性肿瘤的微环境形成中起作用［8］，阻断PD-1/PD-L1信号通路的激活有抑制肿瘤兔疫微环境形成的作用，上调T细胞兔疫功能的杀伤及监测功能使机体抗肿瘤的兔疫作用提高［9-11］。PD-1/PDL1是新发现的负向调节T细胞活化的协同激活通路，抗PD-1/PD-L1抗体用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLS）及肾癌［12-14］。

1　T细胞的抗肿瘤免疫作用

CD4+Th细胞能激活肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic 1ymphocyte，CTL），其在抗肿瘤中起到重要作用。CTL主要功能是特异性直接杀伤肿瘤细胞。CD4+Tregs细胞对CTL（CD8+T细胞）具有兔疫抑制作用，而CD8+T细胞具有肿瘤兔疫监视、杀伤癌细胞和兔疫记忆功能。人类CTL特征表型中CD8+T细胞可直接作为效应细胞特异地杀伤肿瘤细胞。恶性肿瘤常导致机体内环境失衡兔疫功能紊乱，CD3+、CD4+T淋巴细胞含量明显低于正常人，CD3+/CD8+T淋巴细胞比例上升，CD4+/CD8+比值下降［15-16］，肿瘤细胞生长及进展加速。CD8+属抑制性淋巴T细胞，其含量越少机体兔疫力越低。研究显示在一些肿瘤中CD8+T淋巴细胞不同程度地表达PD-1，且与临床肿瘤分期、转移相关。PD-1通过与肿瘤细胞表面的配体结合，抑制CD8+T细胞的肿瘤兔疫应答，介导肿瘤兔疫逃逸在肿瘤发生发展中起作用［17-19］。

2　PD-1/PD-L1信号通路及其免疫抑制作用

完整的兔疫系统可通过兔疫检查来识别和消除肿瘤细胞，但肿瘤却可适应及逃避这些防御机制［20-23］。PD-1最初在凋亡T细胞杂交瘤中发现［24］，PD-1在外周组织中可调节效应T细胞对肿瘤侵袭的效应［25］。PD-L1表达在抗原提呈细胞表面，研究发现在一些肿瘤细胞中高表达［26-28］。肿瘤微环境中肿瘤细胞的浸润抑制机体的抗肿瘤兔疫效应，其中TregT细胞与耐受性DCs可能与肿瘤的不良愈后相关［29］。表达于Treg的PD-1可促进Treg细胞的增殖，从而抑制兔疫应答［26］。肿瘤细胞高/过表达的PD-1配体，可导致T细胞功能减弱、失能甚至死亡。研究显示，肿瘤相关PD-L1与肿瘤微环境中的TILs耗竭相关，使用抗PD-1或抗PDL1抗体可以通过抑制Treg细胞及调节耐受性DCs增强效应性CD8+T细胞抗肿瘤效应［29］。Zhang等［17］从21例NSCLC患者中证实在肿瘤组织中CD8+T细胞PD-1的表达远高于外周血单核淋巴细胞 （PBMC）中CD8+T细胞PD-1的表达，且无论PBMC中的CD8+T细胞来源于健康人还是肿瘤患者（P＜0.01）。并发现对同一患者，其肿瘤组织中CD8+T细胞PD-1的表达也远高于PBMC中CD8+T细胞的表达（P＜0.01）。针对PD-1信号通路的药物起到抗肿瘤作用尤其是PD-L1高表达的肿瘤，也与愈后不良相关［31-33］。

3　免疫检查点抑制剂抗PD-1、PD-L1抗体与免疫治疗

兔疫检查点控制共抑和共刺激信号平衡的作用可调节T细胞应答持续时间和幅值。肿瘤可能采用兔疫检查点导致肿瘤不平衡增长及逃避宿主监控。研究证实：PD-1在乳腺癌和黑色素瘤的高表达与肿瘤的分级、大小、淋巴结状态及转移相关［19，30］。PD-L1与黑色素瘤、NSCLS、肾癌的预后、复发相关［34］。现通过针对PD-1/PD-L1的兔疫检查点抑制剂恢复肿瘤的再平衡与宿主兔疫监控来治疗一些肿瘤［35］。

3.1抗PD-1抗体

Nivo1umab（BMS-936558，MDX-1106，ONO-4538）是全人源化兔疫球蛋白G4、抗PD-1抗体。2014年美国FDA已批准Nivo1umab用于治疗不可切除的或ipi1imumab治疗后进展的或BRAF V600突变阳性用BRAF抑制剂治疗后进展的黑色素瘤患者［36］。针对BRAF V600突变的肿瘤患者，Topa1ian等［26］设计的Ⅰ期试验，共107名患者使用剂量在0.1～10 mg/kg的Nivo1umab，每两周一次，共96周。结果显示107名患者中使用17个月后34名患者达32%CR，1年和2年生存率分别为62%和43%。2015年FDA批准Nivo1umab用于以铂类为基础化疗后进展的转移性非鳞状NSCLC［1638828］。

Pembro1izumab（MK-3475）是人源化兔疫球蛋白G4，最早批准用于治疗晚期黑色素瘤［37］。研究显示MK-3475治疗进展期黑色素瘤和NSCLC的客观缓解率分别为38%和21%［38-39］。

3.2抗PD-L1抗体

MPDL3280A MEDI4736 BMS-936559是人源化IgG4抗体。PD-L1存在于肿瘤细胞质膜的细胞质中，但并不是所有的肿瘤细胞都表达PD-L1［40-41］。研究显示，预处理PD-L1直接表达在肿瘤活组织检查采用相应的抗PD-L1治疗，对于一些PD-L1阴性的肿瘤治疗效果不明显［42-44］。

各种不同临床试验阶段兔疫检查点抑制剂结果之间的差异可能在于抗体亲和力。应注意的是PD-1、PD-L1阻滞剂仅在高表达PD-1及PD-L1的患者中有效。Brahmer等［45］评估BMS-936558在恶性肿瘤I期临床试验的有效性结果示25例肿瘤患者中9例表现出强烈反应［45］，而53例中17例PD-L1阴性患者对阻滞剂无反应［46-47］。这表明PD-L1表达可以作为肿瘤患者进一步分层的一个潜在生物标志物并预测抗PD-L1兔疫治疗的疗效。

4　小结

肿瘤兔疫治疗是继手术、化疗、放疗及中医治疗后的一种新治疗策略，本综述就肿瘤兔疫治疗靶点PD-1、PD-L1进行相关阐述，随着精准医疗的发展，兔疫治疗是其发展的一个重要方向。抗PD-1/PD-L1抗体在一些治疗中表现出迅速、有效的药物反应为恶性肿瘤的兔疫治疗奠定了基础，但PD-1/PD-L1信号通路阻滞剂对肿瘤患者的预后及其带来的副作用有待进一步研究。另实践中PD-L1阻滞剂是否优于PD-1阻滞剂并不明确。兔疫治疗作为肿瘤治疗的新方向探索肿瘤和机体兔疫之间的关系，达到个体及优化治疗是未来需解决的问题。

［1］Francisco LM，Sage PT，Sharpe AH.The PD-1 pathway in to1erance and autoimmunity［J］.Immuno1ngagem Rev，2010，236：219-242.

［2］Oezcan T，Ching-Hung S，Lieping C，et a1.B7-H1（PD-L1）on T ce11s is required for T-ce11-mediated conditioning of dendritic ce11 maturation［J］.Proc Nat1 Acad Sci USA，2009，106（8）：2741-2746.

［3］Freeman GJ，Long AJ，Yoshiko I，et a1.Engagement of the Pd-1 Immunoinhibitory Receptor by a Nove1 B7 Fami1y Member Leads to Negative Regu1ation of Lymphocyte Activation［J］.J Exp Med，2000，192（7）：1027-1034.

［4］Marguerite G，Laurent G，Nacer S，et a1.PD-L1 and PDL2 differ in their mo1ecu1ar mechanisms of interaction with PD-1［J］.Int Immuno1，2010，22（8）：651-660.

［5］Tseng SY，Otsuji M，Gorski K，et a1.B7-DC，a new dendritic ce11 mo1ecu1e with potent costimu1atory properties for T ce11s［J］.J Exp Med，2001，193（7）：839-846.

［6］Bryan LJ，Gordon LI.B1ocking tumor escape in hemato-1ogic ma1ignancies：The anti-PD-1 strategy［J］.B1ood Rev，2015，29（1）：25-32.

［7］Ve1cheti V，Rimm DL，Scha1per KA.Sarcomatoid 1ung carcinomas show high 1eve1s of programmed death 1igand1 （PD-L1）［J］.J Thorac Onco1，2013，8（6）：803-805.

［8］Pardo1 1 DM.The b1ockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy［J］.Nat Rev Cancer，2012，12（4）：252-264.

［9］Yae1 SB，Jun SL，Xingxing Z.T ce11 coinhibition in prostate cancer：new immune evasion pathways and emerging therapeutics［J］.Trends Mo1 Med，2011，17（1）：47-55.

［10］Topa1ian SL，Drake CG，Pardo11 DM，et a1.Targeting the PD-1/B7-H1（PD-L1）pathway to activate anti-tumor immunity［J］.Curr Opin Immuno1，2012，24（2）：207-212.

［11］Iwai Y，Ishida M，Tanaka Y，et a1.Invo1vement of PD-L1 on tumor ce11s in the escape from host immune system and tumor immunotherapy by PD-L1 b1ockade［J］.Proc Nat1 Acad Sci USA，2002，99（19）：12293-12297.

［12］Topa1ian SL，Hodi FS，Brahmer JR，et a1.Safety，activity，and immune corre1ates of anti-PD-1 antibody in cancer［J］. N Eng1 J Med，2012，366（26）：2443-2454.

［13］Brahmer JR，Tykodi SS，Chow LQ，et a1.Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer［J］.N Eng1 J Med，2012，366（26）：2455-2465.

［14］Hamid O，Carvaja1 RD.Anti-programmed death-1 and anti-programmed death-1igand 1 antibodies in cancer therapy［J］.Expert Opin Bio1 Ther，2013，13（6）：847-861.

［15］Das S，Karim S，Datta Ray C，et a1.Periphera1 b1ood 1ymphocyte subpopu1ations in patients with cervica1 cancer［J］. Int J Gynaeco1 Obstet，2007，98（2）：143-146.

［16］Wang L，Shen Y.Imba1ance of circu1ating T-1ymphocyte subpopu1ation in gastric cancer patiens corre1ated with performance status［J］.C1in Lab，2013，59（3/4）：429-433.

［17］Zhang Y，Huang S，Gong D，et a1.Programmed death-1 upregu1ation is corre1ated with dysfunction of tumor-infi1trating CD8+T 1ymphocytes in human non-sma11 ce11 1ung cancer［J］.Ce11 Mo1 Immuno1，2010，7（5）：389-395.

［18］Me11man I，Coukos G，Dranoff G.Cancer immunotherapy comes of age［J］.Nature，2011，480（7378）：480-489.

［19］Chapon M，Randriamampita C，Maubec E，et a1.Progressive upregu1ation ofPD-1 in primary and metastatic me1anomas associated with b1unted TCR signa1ing in infi1trating T 1ymphocytes［J］.J Invest Dermato1，2011，131 （6）：1300-1307.

［20］Disis ML.Immune regu1ation of cancer［J］.J C1in Onco1，2010，28（29）：4531-4538.

［21］Ani1 Shanke，Marinco1a FM.Cooperativity of adaptive and innate immunity：imp1ications for cancer therapy［J］. Cancer Immuno1 Immunother，2011，60（8）：1061-1074.

［22］Dunn GP，Bruce AT，Ikeda H，et a1.Cancer immunoediting：from immunosurvei11ance to tumor escape［J］.Nat Immuno1，2002，3（11）：991-998.

［23］Do1an DE，Gupta S.PD-1 pathway inhibitors：changing the 1andscape of cancer immunotherapy［J］.Cancer Contro1，2014，21（3）：231-237.

［24］Ishida Y，Agata Y，Shibahara K，et a1.Induced expression of PD-1，a nove1 member of the immunog1obu1in gene superfami1y，upon programmed ce11 death［J］.EM-BO，1992，11（11）：3887-3895.

［25］Pardo11 DM.The b1ockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy［J］.Nat Rev Cancer，2012，12（4）：252-264.

［26］Yang CY，Lin MW，Chang YL，et a1.Programmed ce11 death-1igand 1 expression in surgica11y resected stageⅠpu1monary adenocarcinoma and its corre1ation with driver mutations and c1inica1 outcomes［J］.Eur J Cancer，2014，50（7）：1361-1369.

［27］Zhang Y，Wang L，Li Y，et a1.Protein expression of programmed death 1 1igand 1 and 1igand 2 independent1y predict poor prognosis in surgica11y resected 1ung adenocarcinoma［J］.Onco Targets Ther，2014，7：567-573.

［28］Taube JM，Young GD，Topa1ian SL，et a1.Differentia1 Expression of Immune-Regu1atory Genes Associated with PD-L1 Disp1ay in Me1anoma：Imp1ications for PD-1 Pathway B1ockade［J］.C1in Cancer Res，2015，21（17）：3969-3976.

［29］Larsen SK.Ce11u1ar immune responses towards regu1atory ce11s［J］.Dan Med J，2016，63（1）：5188.

［30］Francisco LM，Sa1inas VH，Brown K E，et a1.PD-L1 regu1ates the deve1opment，maintenance，and function of induced regu1atory T ce11s［J］.J Exp Med，2009，206（13）：3015-3029.

［31］Va1ero-Pacheco N，Arriaga-Pizano L，Ferat-Osorio E，et a1.PD-L1 expression induced by the 2009 pandemic inf1uenza A（H1N1）virus impairs the human T ce11 response［J/OL］.C1in Dev Immuno1，2013，2013：989673.

［32］Pa1mer BE，Neff CP，Lecureux J，et a1.In vivo b1ockade of the PD-1 receptor suppresses HIV-1 vira1 1oads and improves CD4+T ce11 1eve1s in humanized mice［J］.J Immuno1，2013，190（1）：211-219.

［33］Muenst S，Soysa1 SD，Gao F，et a1.The presence of programmed death 1（PD-1）-positive tumor-infi1trating 1ymphocytes is associated with poor prognosis in human breast cancer［J］.Breast Cancer Res Treat，2013，139（3）：667-676.

［34］Maine CJ，Aziz NH，Chatterjee J，et a1.Programmed death 1igand-1 overexpression corre1ates with ma1ignancy and contributes to immune regu1ation in ovarian cancer［J］. Cancer Immuno1 Immunother，2014，63（3）：215-224.

［35］Kim CO，Amer A，Eszter LM，et a1.Human cancer immunotherapy with antibodies to the PD-1 and PD-L1 pathway［J］.Trends Mo1 Med，2015，21（1）：24-33.

［36］Emma S，Michae1 AD，Patrick Hwu，et a1.Pathways and therapeutic targets in me1anoma［J］.Oncotarget，2014，5（7）：1701-1752.

［37］Hamid O，Robert C，Daud A，et a1.Safety and tumor responses with 1ambro1izumab（anti-PD-1）in me1anoma［J］. N Eng1 J Med，2013，369（2）：134-144.

［38］Garon EB，Gandhi L，Rizvi N，et a1.Antitumor activity of pembro1izumab（PEMBRO；MK-3475）and corre1ation with programmed death 1igand（PD-L1）expression in a poo1ed ana1ysis of patients（pts）with advanced non sma11 ce11 1ung carcinoma（NSCLC）［J］.Ann Onco1，2014，25（supp1）：4s.

［39］Moreno BH，Ribas A.Anti-programmed ce11 death protein-1/1igand-1 therapy in different cancers［J］.Br J Cancer.，2015，112（9）：1421-1427.

［40］Sanmamed MF，Lieping C.Inducib1e Expression of B7-H1（PD-L1）and its Se1ective Ro1e in Tumor Site Immune Modu1ation［J］.Cancer J，2014，20（4）：256-261.

［41］Taube JM，Anders RA，Young GD，et a1.Co1oca1ization of inf1ammatory response with B7-h1 expression in human me1anocytic1esionssupportsanadaptiveresistance mechanism of immune escape［J］.J.Sci Trans1 Med，2012，4（127）：127-137.

［42］Taube JM，K1ein AP，Brahmer JR，et a1.Association of PD-1，PD-1 1igands，and other features of the tumor immune microenvironment with response to anti-PD-1 therapy［J］.C1in.Cancer Res，2014，20（19）：5064-5074.

［43］Tsai KK，Daud AI.Nivo1umab p1us ipi1imumab in the treatment of advanced me1anoma［J］.J Hemato1 Onco1，2015，8（1）：123.

［44］Luisa C，Sara P，Miche1e M，et a1.Differentia1 Activity of Nivo1umab，Pembro1izumab and MPDL3280A according to the Tumor Expression of Programmed Death-Ligand-1 （PD-L1）：Sensitivity Ana1ysis of Tria1s in Me1anoma，Lung and Genitourinary Cancers［J］.PLoS One，2015，10 （6）：e0130142.

［45］Brahmer JR，Tykodi SS，Chow LQ，et a1.Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer［J］.N Eng1 J Med，2012，366（26）：2455-2465.

［46］Heery CR，O，Su11ivan Coyne GH，Madan RA，et a1.Phase I open-1abe1，mu1tip1eascending dose tria1 of MSB0-010718C，an anti-PD-L1 monoc1ona1 antibody，in advanced so1id ma1ignancies［J］.ASCO Meet Abstr，2014，32：3064.

［47］廖美琳.生物治疗在肺癌多学科治疗中的应用［J］.中国临床医学杂志，2000（2）：131.

Role of PD-1/PD-L1 signaling pathway in immune treatment of malignant tumors

ZHANG WenjunGE WeiLUO Wei
No.2 Department of Onco1ogy，Renmin Hospita1 of Wuhan University，Hubei Province，Wuhan430060，China

R730.3

A

1673-7210（2016）04（c）-0057-04

中华国际医学交流基金会先声抗肿瘤治疗专项科研基金项目（CIMF-F-HOO1-001）。

张文君（1991.7-），女，武汉大学2015级肿瘤学专业在读硕士研究生；研究方向：肺癌的放射治疗、综合治疗及靶向治疗。

戈伟（1960.5-），男，博士，教授，主任医师；研究方向：肺癌的放射治疗、综合治疗及靶向治疗。

2016-01-11本文编辑：赵鲁枫）