N-乙酰半胱氨酸对心脏等重要脏器作用的研究进展

严　俊　　史婷婷　　庄让笑　　蔡兆斌

杭州市西溪医院，浙江杭州　310023

N-乙酰半胱氨酸对心脏等重要脏器作用的研究进展

严俊史婷婷庄让笑蔡兆斌▲

杭州市西溪医院，浙江杭州310023

N-乙酰半胱氨酸具有抗氧化，抗凋亡等作用。可以通过自身的活性巯基（-SH）参与氧化反应，增加细胞内还原型谷胱甘肽（GSH）含量，清除自由基，调节细胞代谢等作用。它可以改善心功能，延缓心室重构，减轻肺损伤、改善肺功能，减轻酒精等对肝细胞的损伤，还能减轻造影剂对肾组织的损伤。广泛应用于临床、动物实验等研究，在心、肺、肝、肾等重要脏器都能发挥抗氧化，减轻细胞损伤等作用。

N-乙酰半胱氨酸；氧化应激；凋亡

［Abstract］N-acety1cysteine has anti oxidation，anti apoptosis and so on.It can participate in the oxidation reaction by the active thio1 group（-SH），and increase the content of g1utathione（GSH），scavenge free radica1s，regu1ate ce11 metabo1ism and so on.It can improve cardiac function and de1ay the ventricu1ar remode1ing；reduce 1ung injury，improve 1ung function；reduce the damage of a1coho1 on the 1iver ce11s；and a1so can reduce the contrast agent on rena1 tissue damage.It is wide1y used in c1inica1，anima1 experiments and other research，p1aying the ro1e of anti oxidation，reducing ce11 damage in the heart，1ungs，1iver，kidney and other important organs.

［Key words］N-acety1cysteine；Oxidative stress；Apoptosis

N-乙酰半胱氨酸（N-acety1cysteine，NAC）是L-半胱氨酸乙酰化后的产物，可以分解黏蛋白复合物、核酸，使痰液中的脓性成分和其他黏液分泌物变得稀薄，从而发挥黏液溶解作用。在临床上，NAC主要用于黏痰溶解，适用于各种肺疾病引起的黏稠分泌物过多所致的咯痰困难，如急慢性支气管炎、支气管扩张、肺结核、肺炎、肺气肿等［1］。随着研究的进展，发现NAC还有抗氧化，抗细胞凋亡等重要作用，其机理可能是NAC分子中有活性巯基（-SH），通过自身的-SH参与氧化反应过程，增加细胞内还原型谷胱甘肽（GSH）含量，具有干扰自由基生成，清除已生成的自由基，调节细胞的代谢活性，预防DNA的损伤，还可以调节基因的表达和阻断信号传导，抗细胞凋亡，抗新生血管生成，抑制恶性肿瘤发展，抑制新生物的生成和转移等作用［2］。现将NAC对人体心血管等重要系统的作用做一整理和总结分析：

1　NAC在心血管方面的作用

实验研究多集中在NAC对心衰动物模型、心肌缺血再灌注损伤的保护和对不同原因引起心肌凋亡的保护作用。心脑血管疾病已成为人类死亡的首要原因，而心力衰竭是各种心血管疾病进展的最终阶段。随着分子生物工程技术的发展，氧化应激反应逐渐被人们认识，它在人体各种疾病的发生、发展中均发挥着重要的作用。氧化应激［3］是指机体内氧化与抗氧化系统失衡，导致活性氧族（ROS）过量积聚，造成机体过氧化损伤。活性氧族在心衰的发病机制中起着重要作用。一方面，过量的活性氧族可以直接氧化损伤心肌细胞脂质，破坏心肌细胞膜结构和功能；另一方面，过量的活性氧族可以改变细胞信号转导，诱导心肌细胞凋亡、增生、纤维化，造成心室重构［4］。NAC作为一种抗氧化剂、一种极好的巯基供给剂，可以增加细胞内还原型GSH等抗氧化物酶的含量，提高机体清除自由基的能力，从而发挥抗氧化应激的作用。吴晓燕等［5］研究通过阿霉素复制心衰兔模型，经NAC治疗4周以后，发现NAC组较心衰组，心超指标有所改善，病理病变不明显，NAC组血清和心肌织组游离脂肪酸（FFA）、乳酸（LD）含量较心衰组明显下降，ATP酶活力比心衰组明显提升。认为NAC可以改善心衰兔模型的心肌细胞能量代谢，提高心肌细胞的收缩功能，从而改善心功能。李燕等［6］实验发现NAC组心衰兔心超表现与正常组无差异，血清及心肌内的抗氧化指标［总抗氧化能力（TAOC）、异构前列腺素（iso-PGF2α）］较模型组明显改善，心肌细胞中核转录因子-кB （NF-кB）p56蛋白的表达较模型组减少，认为NAC可以减轻心肌过氧化损伤，抑制心肌细胞的凋亡，从而保护心功能。

心肌缺血再灌注损伤（IRI）的重要机制之一就是心肌细胞的凋亡坏死。NAC通过抗氧化、抗凋亡等作用来降低心脏移植的冷缺血再灌注损伤，从而对供心起到保护作用［7］。其可能的机制是，NAC直接抑制凋亡蛋白Caspase-3的表达［8］，抑制活性氧所致的MMP2/9升高，激活TIMP2［9］，进而减轻心肌缺血再灌注损伤。杨毅［10］通过活性氧（H2O2）诱导大鼠H9c2心肌细胞凋亡，而NAC可以通过降低心肌细胞内ROS水平，拮抗心肌细胞凋亡，提高心肌细胞存活率，对心肌细胞的过氧化损伤有一定的保护作用。

另外，NAC对心室重构，以及血管重构方面也有一定的影响。李小波［11］认为NAC是谷胱甘肽的前体，促进谷胱甘肽的合成，可以改善机体氧化还原状态，从而稳定血浆肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的浓度，抑制NF-кB的激活，阻止高血压时心脏的肥大和重构。秦珍珍［12］的实验通过高脂饮食建立动脉粥样硬化兔模型，发现NAC药物组兔动脉粥样斑块减少，病理改变减轻，血清一氧化氮含量升高，内皮素水平下降，而血脂水平改变不明显，认为NAC可能通过改善血管内皮功能，抑制动脉粥样硬化的发生、发展。

2　NAC在肺脏方面的作用

目前主要研究集中在NAC对急性肺损伤（ALI）、慢性阻塞性肺病（COPD）的保护作用。ALI的发病机制十分复杂，氧自由损伤及氧化-抗氧化平衡在ALI的发生发展中起着重要作用。机体内多种炎症细胞和细胞因子共同参与、相互作用，导致ALI的发生发展。当严重感染、创伤、休克等因素侵犯肺脏时，肺组织产生大量的炎症细胞，形成大量的氧自由基等活性氧及蛋白酶，同时机体内重要的抗氧化物耗竭，使得氧化与抗氧化失衡，导致活性氧及蛋白酶在机体内积聚，它们与细胞膜及细胞器膜发生脂质过氧化反应，损伤肺泡毛细血管膜，引起通透性肺水肿，最终导致ALI/ ARDS［13］。

ALI/ARDS中致炎因子的过度表达和炎症细胞的凋亡障碍是疾病进展的两个重要因素，而这两方面都与NF-кB有关。NF-кB广泛存在于多种类型的细胞中，可以调控兔疫相关受体、细胞因子、炎症因子、黏附分子等，参与机体的炎症、兔疫等应激反应，还与细胞的增殖、分化和凋亡有重要关系。张艰等［14］采用脂多糖（LPS）诱导大鼠ALI模型，使用NAC干预后，发现治疗组大鼠肺组织中炎性细胞、肺泡上皮细胞、血管内皮细胞及气道黏膜上皮细胞等细胞核中的NF-кB表达明显降低，认为NAC可能通过抑制NF-кB的活化，从而减轻炎症反应，保护肺功能。陈美云等［15］同样应用脂多糖（LPS）注射复制大鼠ALI模型，随机分成4组，即正常对照组、ALI模型组、NAC干预组、地塞米松（（Dex）干预组，通过实验，检测计算肺组织NF-кB相对灰度，发现NAC组和Dex组均能在抑制NF-кB活化的同时，还能降低血清NO、MDA水平，肺组织病理病变明显改善，且NAC组和Dex组的作用效果未见明显差别。穆德广等［16］实验发现NAC治疗组的NO2-浓度较损伤组明显降低，肺功能明显改善，表明NAC可能通过抗氧化还原作用使NO生成减少，从而减轻肺损伤。鲍洁［17］将38例ARDS患者随机分为两组，对照组采用机械通气、抗生素、结合原发疾病综合治疗，观察组在此治疗基础上辅以NAC雾化治疗，经治疗后发现观察组患者血清弹性蛋白酶下降速度明显低于对照组，死亡率也明显降低，因此认为NAC在治疗ARDS上有一定的疗效，值得推广及进一步研究。

COPD的稳定期以及急性加重期，都有氧化应激反应、炎性反应的参与。氧化应激可以损伤细胞膜脂质，破坏蛋白酶-抗蛋白酶系统，导致肺泡表面张力减低，黏性分泌物增加；氧化应激还可以通过提高NF-кB的表达，促进炎症因子的生成，加速COPD的发展。而NAC可以通过抗氧化应激，抑制NF-кB的表达，减少炎症因子的产生，还能溶解稀释痰液利于痰的排出，从而改善肺功能，改善COPD患者咳嗽、呼吸困难等临床症状［18-21］。另外，NAC还可以通过抗氧化应激，抑制炎症反应，改善肺血循环等作用对实验性动物大鼠的肺缺血再灌注损伤也有一定的保护作用［22-23］。

3　NAC在肝脏方面的作用

在NAC早期的认识和应用中，NAC是对乙酰氨基酚中毒肝损的特异性解毒剂［24］。对乙酰氨基酚是常用的解热镇痛药，但大剂量易致药物性肝损。在美国等一些国家，对乙酰氨基酚是导致急性肝功能损伤的主要原因。

酒精性肝病（a1coho1ic 1iver disease，ALD）是大量饮酒导致的肝损害，在西方国家十分常见。我国ALD的发病率逐年上升，已成为我国的第二大肝病，仅次于病毒性肝炎。ALD的发病机制十分复杂，氧化应激和炎性反应是其发生发展的两个重要因素。机体摄入酒精后，刺激氧自由基的产生，氧化应激水平增高，使肝内三磷酸腺苷和GSH水平减低；也会使肠道内毒素吸收增加，激活NF-кB，促使炎症因子释放［25］，加重肝细胞的损伤。田苗苗等［26］使用酒精灌胃法建立大鼠急性肝损伤模型，发现NAC可以提高肝组织中抗氧化物酶（SOD、GSH-Px）的活性，减少脂质过氧化产物（MDA）的含量，从而发挥抗氧化应激的作用。另外，NAC还可以通过阻断NF-кB的激活，减少炎症细胞因子的释放，干扰凋亡信号的传导，从而发挥抗炎、抗凋亡的作用，最终有效防治酒精对肝脏的损伤。时代音等［27］认为当大鼠酒精性肝损伤时，机体内还原型谷胱甘肽急剧减少，而NAC能提供活性巯基（-SH），抑制组织内谷胱甘肽转移酶，从而提高谷胱甘肽含量，增强组织抗自由基，抗药物和毒物损伤的能力。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征，包括单纯性脂肪肝以及由其演变的脂肪性肝炎。目前认为脂质过氧化、氧化应激等“二次打击学说”是其重要的发病机制［28］。查正伟［29］的研究认为，在NAFLD中存在氧化应激反应和脂质的过氧化损伤，而NAC能抗氧化，提高细胞内SOD、GSH-Px含量，上调肝内PKB表达或/和改善肝内胰岛素抵抗，从而保护肝细胞。

目前，NAC在治疗肝炎方面也取得了一定的成果。朱婷等［30］研究认为，NAC可以提高GSH含量，改善肝功能，降低Chi1d-Pugh评分。国内外的研究表明，过量一氧化氮（NO）可致氧化性肝损伤，NO水平变化与重肝损伤程度密切相关，可作为判定重肝早期指标之一。而潘红英等［31］认为NAC可以降低重型肝炎患者血清NO的水平，提示NAC对治疗重型肝炎有效。

4　NAC在肾脏方面的作用

目前主要研究集中在NAC对造影剂肾病的防治方面。造影剂肾病（contrast—induced nephropathy，CIN）是指注射造影剂后48 h内血清肌酐的绝对值升高0.5 mL/dL（44 mmo1/L）或相对值升高25%。造影剂进入人体后大部分经肾脏排泄，但可能会影响肾脏的正常生理过程，损伤肾功能，导致急性肾功能衰竭。随着放射、介入诊疗技术的不断发展，造影剂的使用越来越多，随之CIN的发病率也越来越高。有资料显示在院内获得急性肾功能衰竭的常见原因中，CIN仅排在缺血再灌注肾损伤和肾毒性药物所致肾损伤之后［32］。

CIN的发病机制十分复杂，氧自由基损伤是其发生机制之一。氧自由基可以直接损伤肾小管，也可以诱导肾小管上皮细胞的凋亡，还能导致缺血损伤及兔疫介导的组织损伤。因此，抗氧化应激治疗对预防造影剂肾病可能有一定作用。NAC可以增加机体还原型GSH合成，抗氧化应激；促进NO生成，扩张肾血管，纠正组织缺氧；抑制细胞凋亡水平，从而减少造影剂对肾功能的损害［33］。王琳等［34］实验采用鼠尾注射吲哚美辛、左旋硝基精氨酸甲酯、碘海醇建立大鼠对比剂肾损伤模型，使用NAC干预治疗，发现NAC治疗组氧化应激指标明显改善，肾组织损伤减轻，认为NAC可以防治对比剂肾病。但是，王勇［35］的临床试验发现，NAC虽然可以明显降低冠心病PCI患者氧化应激水平，但尚不足以防治造影剂肾病的发生。所以，作为一种抗氧化剂，NAC是否可以应用于临床防治冠心病PCI相关的造影剂肾病，还值得进一步研究与探讨。

另外，NAC对糖尿病肾病也有保护作用。高血糖状态下，机体氧化应激水平增高，大量的ROS可以直接损伤肾小球毛细血管基底膜磷脂，使肾小球通透性增加，血浆蛋白于通过而沉积于基底膜处；另外，大量的ROS也会影响前列腺素及NO的分泌，损伤肾血管内皮细胞，改变肾血流等［36-37］。苏东峰［38］实验发现，NAC可以通过抗氧化，抗凋亡等途径减少肾脏足细胞的损伤，改善肾血管通透性，减少尿蛋白的排泄，从而保护肾功能。许琳［39］的实验研究表明NAC可能通过上调MMP-9在肾组织的表达，减轻细胞外基质（ECM）的聚积，从而减少尿蛋白的排泄量，保护肾功能。

随着各方面研究的深入，NAC在抗神经细胞凋亡［40］，抗艾滋病治疗，防辐射等方面也有一定的作用。作为一种抗氧化剂，NAC有着非常广泛的应用前景，值得深入研究。

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Research progress of effect of N-acetylcysteine on heart and other important organs

YAN JunSHI TingtingZHUANG RangxiaoCAI Zhaobin▲
Hangzhou Xixi Hospita1，Zhejiang Province，Hangzhou310023，China

R96

A

1673-7210（2016）04（c）-0045-04

浙江省杭州市科技发展计划项目（20130633B09，20130733Q30）。

2016-01-28本文编辑：苏 畅）