颅内动脉粥样硬化性狭窄诊治现状

卫　飞　　卢　丽　　李光勤

重庆医科大学附属第一医院神经内科，重庆　400016

颅内动脉粥样硬化性狭窄诊治现状

卫飞卢丽李光勤▲

重庆医科大学附属第一医院神经内科，重庆400016

颅内动脉粥样硬化性狭窄是我国缺血性卒中最常见原因之一，治疗手段包括药物治疗和支架治疗。在WASID、SPARCL、CHANCE、SAMMPRIS等研究的推动下，常规药物治疗过渡到强化药物治疗，包括双抗血小板药物、强化他汀治疗等。同时，SAMMPRIS、VISSIT研究证实颅内支架置入并不获益，而国内的颅内支架研究认为可以接受，东西方观点差异明显。传统影像学检查用以发现血管狭窄，而高分辨率MRI可用来评价颅内动脉粥样硬化斑块病理性质和稳定性，可用于卒中风险分层。本文对颅内动脉粥样硬化性狭窄诊疗研究的重要进展进行综述，以期了解其最新临床诊疗现状。

颅内粥样硬化；动脉狭窄；诊断；治疗

［Abstract］The intracrania1 atherosc1erotic stenosis is one of the commonest causes of ischemic stroke.The treatments inc1ude medicine therapy and the stenting therapy.Evidences from WASID，SPARCL，CHANCE，SAMMPRIS tria1s，etc，support aggressive medicine administration，especia11y dua1-antip1ate1et and intensive statin therapy.Meanwhi1e SAMMPRIS and VISSIT tria1s doesn't show benefit of intracrania1 stenting whi1e Chinese tria1s do.Intracrania1 stenting is in great debate for its safety and efficiency with a big gap between East and West.Traditiona1 image1ogica1 examinations are used for identifying the vesse1 stenosis，whi1e high-reso1ution magnetic resonance imaging may identify the intracrania1 atherosc1erotic p1aque by patho1ogica1 features and vu1nerabi1ity，which is usefu1 for stroke risk stratification. This artic1e reviews the recent vita1 progress in the diagnosis and therapy for intracrania1 atherosc1erotic stenosis，aiming to update the know1edge of c1inicians.

［Key words］Intracrania1 atherosc1erosis；Artery stenosis；Diagnosis；Therapy

颅内动脉粥样硬化性狭窄（intracrania1 atherosc1erotic stenosis，ICAS）是全世界范围内缺血性卒中的最常见原因之一，其在中国人群中，引起缺血性卒中的发病率高达35%，远高于白种人。其中，症状性ICAS具有更高的复发风险，其高低因合并血管风险因素、狭窄部位、斑块易损性等不同而异［1-2］。

1　颅内动脉粥样硬化性狭窄内科治疗现状

ICAS内科治疗手段包括抗栓、降脂、降压、降糖、生活方式控制等。在WASID研究的推动下经历了由抗凝药物向抗血小板药物过渡；在CHANCE、SAMMPRIS研究推动下，从单种抗血小板药物向双抗过渡。SPARCL研究则推动他汀由最初的普通剂量降脂，进入强化他汀治疗和粥样斑块靶向治疗时代。而SAMMPRIS研究确认了强化他汀治疗在高危ICAS患者中的应用。

1.1抗栓治疗

WASID研究纳入北美569例症状性ICAS患者，比较了抗凝和抗血小板治疗在预防血管事件上的疗效和临床安全性，发现阿司匹林疗效与华法林相当，而且平均随访1.8年的严重出血和死亡率远低于华法林（7.5%比18%）［3］。而CHANCE研究纳入5170例发病24 h内的轻型卒中或短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）患者，比较氯吡格雷、阿司匹林双抗组（氯吡格雷起始剂量300 mg，随后75 mg/d，服用90 d，前21 d联用阿司匹林，剂量75 mg/d）和阿司匹林单抗组（阿司匹林75 mg/d，90 d）治疗效果，证实双抗组比单抗更能降低最初90 d的卒中发生率（8.2%比11.7%），且不增加出血风险［4-5］。而SAMMPRIS研究纳入451例TIA或非致残性卒中后30 d内ICAS重度狭窄患者，比较强化药物组和支架联合组治疗高危ICAS患者效果。所用强化药物治疗方案为阿司匹林加氢氯吡格雷联用3个月以及其他主要、次要危险因素控制和生活方式干预。与WASID研究比，强化药物组中可使30 d内的卒中或死亡从10.7%降至5.8%，而1年主要终点事件由25%降至12.2%，其中，双抗联用是卒中风险显著降低的关键之一，从而将双抗治疗时间延长至90 d［6-7］。

2014年中国卒中二级预防指南推荐：对非心源性栓塞性缺血性脑卒中或TIA患者，建议给予口服抗血小板药物而非抗凝药物（Ⅰ级，A类）；阿司匹林或氯吡格雷单药均可作为首选（Ⅰ级，A类）；24 h内的轻型卒中或TIA患者，应尽早给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗21 d（Ⅰ级，A类），但应严密观察出血风险，此后单用阿司匹林或氯吡格雷作为长期二级预防一线用药（Ⅰ级，A类）。发病30 d内伴有症状性颅内动脉严重狭窄的缺血性脑卒中/TIA患者，应尽早给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗90 d（Ⅱ级，B类）。此后阿司匹林或氯吡格雷单用均作为长期二级预防一线用药 （Ⅰ级，A类）［8］。2014年美国卒中/TIA二级预防指南建议：主要颅内动脉重度狭窄所致30 d内卒中/TIA患者，给予氯吡格雷、阿司匹林双联抗血小板治疗90 d（Ⅱb级，B类/新建议）。颅内动脉狭窄50%～99%所致的卒中/TIA患者，维持阿司匹林优于华法林既往推荐（Ⅰ级，B类）［9］。

因双抗在预防卒中复发的短期和长期预防中的作用不同，美国指南对于卒中长期二级预防的抗血小板聚集药物没有给出明确推荐。一份含14项随机对照试验（RCT）的荟萃分析认为，双抗较单抗更有效地减少非心源性卒中/TIA早期卒中复发的风险［10］。但另一份含7项RCT研究、纳入39 574例缺血性卒中/TIA患者的荟萃分析认为持续1年以上的双抗较之单抗，并不能明显减少卒中复发风险［11］。而亚洲人口一项纳入85 667例、共24项抗血小板聚集治疗至少1年的RCT研究的荟萃分析发现，西洛他唑与阿司匹林或双嘧达莫相比，显著降低卒中复发，阿司匹林、氢氯吡格雷联用同单抗相比，并不能显著降低卒中复发率，而导致比除特鲁曲班外的所有单抗更多的大型出血［12］。因此，中国指南对非心源性栓塞性缺血性脑卒中或TIA患者，不推荐常规长期应用阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗（Ⅰ级，A类）。美国指南虽然推荐阿司匹林、氢氯吡格雷在发病24 h内的轻型卒中/TIA患者中联合使用，但因出血的高风险，也未推荐在二级预防中长期使用［8-9］。

1.2他汀药物治疗

他汀类药物不仅有降低胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的作用，还可改善神经血管内皮微环境、抗血管内皮炎症、抗氧化、间接舒张微血管、改善脑代谢等作用。其能够通过多种机制稳定逆转动脉粥样硬化斑块，防止不稳定斑块破裂和血栓形成。美国历年更新的血脂管理指南和卒中防治指南，将他汀作为卒中一级、二级预防的基石［12-14］。2006年SPARCL研究纳入4731例起病1～6个月、无冠心病史、LDL-C水平为100～190 mg/dL、非心源性卒中/TIA患者，随机给予阿托伐他汀（80 mg/d）或安慰剂治疗，平均随访4.9年。结果显示，强化阿托伐他汀治疗显著降低了再发卒中风险16%，显著降低冠脉事件风险35%；亚组分析显示，使用阿托伐他汀80 mg治疗均可使所有卒中亚型卒中再发风险降低［12］。美国2011年以来更新的血脂管理指南和卒中防治指南均推荐：对有动脉粥样硬化证据、LDL-C水平＞100 mg/dL、即使无冠心病史的缺血性卒中/TIA患者，使用具有强化降脂作用的他汀以减少卒中和心血管风险（Ⅰ级，B类）［12-14］。

2011年SAMMPRIS研究中所用的强化药物方案还包括使用强化剂量的瑞舒伐他汀（20 mg/40 mg），降低LDL-C至＜1.8 mmo1/L，以及降压至＜140 mmHg。强化药物治疗显著降低ICAS重度狭窄高危患者的1、3年的主要终点事件发生率［6-7］。同WASID的研究人群相比，SAMMPRIS研究卒中风险明显减少的关键因素除了双抗，还有对患者LDL-C水平和收缩期高血压的严格控制［6-7］。

这些研究推动了2014年美国卒中二级预防指南中他汀治疗的更新：对伴颅内外动脉粥样硬化狭窄的卒中/TIA患者，推荐综合危险因素控制，其中强化他汀治疗是基石。对由主要颅内动脉50%～90%狭窄引起的缺血性卒中/TIA患者，推荐血压维持在140 mmHg以下和强化他汀治疗（Ⅰ级，B类）；其他常规预防治疗，重点为抗栓治疗、降脂、控制血压和优化生活方式（Ⅰ级，C类）。无论LDL-C水平和是否有冠心病病史，颅内动脉中重度狭窄引起的缺血性卒中/ TIA患者以及缺血性卒中/TIA合并主动脉弓动脉粥样硬化斑块患者，均需强化他汀治疗。而他汀种类和剂量选择推荐与2013年AHA/ACC降脂指南一致［9］。虽然我国的他汀药物研究延续了部分国外的研究结果，并做出了指南上的要求，但在国内只有几项小样本的不同剂量他汀用于颈动脉粥样斑块靶向治疗的研究，对于颅内动脉粥样硬化斑块的高强化剂量他汀治疗研究尚未见报道［8］。

2　颅内动脉粥样硬化性狭窄介入治疗现状

ICAS缺血性卒中患者药物治疗不断更新，而颅内支架的治疗却遭遇了一系列的挫折。SAMMPRIS研究中，支架组30 d内卒中或死亡率高达14.7%，显著高于药物治疗组5.8%的比例，导致研究被提前终止。所用Wingspan自膨式支架组的年终点事件率为20%，而强化药物治疗组仅为12%，1、3年随访结果也证实强化药物治疗获益优于颅内支架置入［6-7］。但该研究也存在一定缺陷，如纳入人群30 d内均有症状发作、仅采用单一支架、介入医生的技术和经验（研究中颅内动脉介入治疗组中约1/3的卒中为脑出血，而这一点在CREST研究中很少发生）以及以狭窄程度区分卒中高危人群，排除了发作超过30 d和中度动脉狭窄人群。2015年发表的治疗症状性ICAS患者的VISSIT研究发现，颅内球扩式支架增加30d内以及12个月内的卒中或TIA的风险，仅募集了112例受试者就终止［15］。同样的，基于中国人群的RCT研究因30 d支架治疗组主要终点事件高于药物治疗组也被提前终止。因此，这些研究结果均不支持或建议支架治疗症状性颅内动脉狭窄。

针对SAMMPRIS和VISSIT研究存在诸如操作者经验欠缺、病例选择性较差等一系列问题，国内开展了旨在评估颅内支架是否适用于低灌注亚组患者的多中心前瞻登记研究。在纳入354例症状性ICAS重度狭窄、侧支循环差的患者中，根据靶血管病变形态、路径、术者经验选择球扩式或自膨式支架治疗，颅内支架治疗30 d主要终点事件率为4.3%，血运重建成功率为97.3%［16］。该研究排除了54例严重迂曲病变、非动脉粥样硬化病变、其他非低灌注机制卒中，且明确责任血管形态要求，末次发病至接受治疗的时间较长。而其他几个单中心研究结论中，中国高危ICAS患者中颅内支架治疗的短期、长期安全性和有效性似乎是可以接受的。如采用CT多模态卒中评分筛选行支架治疗的症状性大脑中动脉重度狭窄患者65例，1年卒中和死亡率为8.1%，支架内再狭窄率为6.5%［17］。纳入34项研究、2511例患者的Wingspan支架治疗的荟萃分析显示：支架治疗手术成功率为96.75%，30 d终点事件率为8.75%，1年终点事件率为13.0%，总病死率为2.98%，支架内再狭窄率为21.76%［18］。而纳入11项中国人群研究的荟萃分析显示，围术期30 d不良事件率支架组与药物组无差别；而1、3年期不良事件率支架组显著优于药物组［19］。但这两篇荟萃分析纳入的RCT研究偏少，不能排除发表偏倚、纳入人群的偏倚，以及经济条件、高失访率等因素的影响。

综上所述，颅内支架治疗的安全性、有效性仍存在很大争议，东西方间差异明显。其潜在原因可能同东西方人种遗传背景差异、卒中机制差异、临床诊疗水平、临床不良事件的判断、经济因素、研究严谨程度不同等因素而异。所以有必要严格不良事件诊断程序、统一术者的熟练程度以及基线人群的差异，开展严格高标准的RCT研究。目前国内外介入指南均趋于审慎态度下的颅内支架研究。2014年美国卒中指南对于主要颅内动脉中度狭窄的卒中或TIA患者，不建议使用PTAS术；对于重度狭窄患者，不建议Wingspan支架作为初始治疗，且其他支架植入效果仍未知［9］。2015年中国介入指南建议症状性ICAS患者首选强化药物治疗（I级，A类）；药物治疗无效的患者可在完善的影像学评估及风险/效益衡量后，在有条件的医院行支架治疗，但具体效果有待研究（Ⅲ级，C类）；而非症状性ICAS患者目前尚不推荐支架治疗（I级，A类）［8，20］。

3　颅内动脉粥样硬化狭窄的影像学诊断现状

动脉粥样硬化斑块突然破损、血小板激活、血栓形成是ICAS引起缺血性卒中的重要发病机制。在颈动脉粥样斑块中，易损斑块明显具有较高的卒中发生风险。但许多ICAS患者仅提示血管轻到中度狭窄，甚至有不少卒中/TIA患者在积极药物治疗的情况下颅内动脉管腔仍进行性狭窄。深层次了解易损斑块、早期识别易损斑块并给予积极的干预措施对脑血管病的转归相当重要［21-22］。受传统颅内动脉粥样硬化斑块成像技术的局限，目前尚缺少颅内动脉粥样硬化易损斑块与卒中防治的研究。因此，应在颅内动脉狭窄的患者中通过新型影像学技术进行血管病变病理学的评价，区分出适宜的卒中高危人群亚组，使得这一部分人群可能从颅内支架置入治疗中获益。

传统影像学检查用以发现颅内外血管狭窄。如CTA可显示颅内血管壁成分，为判断易损斑块提供线索，如正性重构、点片状钙化、低密度斑块等，但其空间分辨率较低，难以识别薄纤维帽纤维斑块；且受图像噪声及对比剂干扰等因素影响，对低密度成分区分不佳，不能直接反映斑块的炎症程度。传统B超可提供颈动脉内膜中层厚度、管腔狭窄程度、斑块体积和斑块内部回声特点等信息，但局限性和主观性较大，也无法对颅内血管进行检测。TCD也仅提供脑血管的血流速度和功能性狭窄信息。其他影像学技术，如计算机辅助双功能超声成像技术、血管内超声、光学相干断层成像同样存在无法对颅内血管进行检测的问题。而作为脑血管病诊断的金标准，DSA则存在有创性、昂贵、间接显示的局限。分子影像检测斑块常用的有SPECT和PET两种代谢与功能成像技术，但存在时间空间分辨率差、昂贵等局限［23］。

MRA检查不仅可显示血管狭窄程度，还可显示偏心型生长的斑块，可直接显示斑块大小、溃疡，同时可利用各种MR检查序列测定斑块内成分等易损性指标。可根据不同序列图像中信号强弱的不同来区分纤维帽的厚度和完整性。易损斑块动态增强扫描特征包括斑块呈显著早期强化，晚期强化亦明显或强化程度明显下降。但MRI亦有其局限性，例如呼吸、心跳以及图像分辨率对活体动脉斑块检测的影响，低分辨率和运动等相关的噪音，集中于颈动脉的动脉粥样硬化斑块研究。而新近发展的高分辨率MRI（HR-MRI）通过强大的计算处理和高分辨率，不再局限于颅外血管斑块，可用于颅内血管斑块易损性的判定，如可用来评价斑块负荷，定性、定量评价斑块的内容物（脂质核、纤维帽、出血及钙化等成分）以及重塑模式［23-24］，进一步探讨动脉粥样硬化引发脑卒中的病理生理机制，预测缺血性脑卒中风险，指导早期卒中防治。但有几个关键的技术要点有待解决，如血流和脂肪抑制问题、时间空间分辨率、扫描覆盖范围以及足够的信噪比。另外，动脉粥样硬化斑块呈现明显的形态和病理学异质性，如何合理解释影像资料有赖于深刻理解斑块病理学和HR-MRI的能力和局限性。随着管腔狭窄预测患者未来卒中风险的局限性认识日益增加，合理利用HR-MRI技术发展改良ICAS患者的管理，有望进一步改善ICAS的临床疗效［23-25］。

综上所述，ICAS是中国缺血性卒中重要病因之一，应综合防治。目前证据和指南推荐药物治疗，尤其是双抗和强化他汀治疗。颅内支架应在有条件的单位、由经验丰富的术者选择性进行。影像学评估动脉粥样斑块病理性质和稳定性对ICAS的卒中二级预防可能起很重要的作用，HR-MRI可根据斑块的病理特征来筛选出颅内支架获益的病变，提高卒中二级预防的效果。

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Current status of clinical diagnosis and therapy of intracranial atherosclerotic stenosis

WEI FeiLU LiLI Guangqin▲
Department of Neuro1ogy，the First Affi1iated Hospita1 of Chongqing Medica1 University，Chongqing400016，China

R743.1

A

1673-7210（2016）04（c）-0040-05

重庆市医学科研计划项目（2012-2-511）。

卫飞（1975.9-），男，重庆医科大学2012级神经内科专业在读硕士；研究方向：脑血管病。

2016-01-22本文编辑：程 铭）