针灸治疗多囊卵巢综合征的实验研究进展

陈鹏典　　杨卓欣　　刻　芳　　邱婷婷　　邱晓玲　　陈　洁　　凌文丽

1.南方医科大学附属深圳市妇幼保健院中医科，广东深圳　518028；2.广州中医药大学附属深圳市中医院针灸科，广东深圳　518033

针灸治疗多囊卵巢综合征的实验研究进展

陈鹏典1杨卓欣2刻芳1邱婷婷1邱晓玲1陈洁1凌文丽1

1.南方医科大学附属深圳市妇幼保健院中医科，广东深圳518028；
2.广州中医药大学附属深圳市中医院针灸科，广东深圳518033

分析近年来大鼠实验研究中针灸治疗多囊卵巢综合征的作用机制，认为针灸干预多囊卵巢综合征的机制和以下几点相关：针灸可以通过调节下丘脑-垂体-卵巢轴功能、调节机体代谢水平、促进排卵，以及改善子宫内膜容受性等环节治疗多囊卵巢综合征性不孕。

针灸；多囊卵巢综合征；不孕；研究进展

［Abstract］This paper ana1yzes the possib1e mechanisms of acupuncture in the treatment of po1ycystic ovary syndrome in rats in recent years，which proposes that the mechanisms are c1ose1y corre1ated to the fo11owing aspects∶acupuncture cou1d treat po1ycystic ovary syndrome-induced inferti1ity via regu1ating the functions of hypotha1amus-pituitary-ovarian axis，harmonizing the metabo1ism，stimu1ating ovu1ation and improving the endometria1 receptivity.

［Key words］Acupuncture；Po1ycystic ovary syndrome；Inferti1ity；Research progress

不孕症是妇科临床的常见疑难病，也是当今全球生殖医学领域研究的热点难点。我国不孕症的患病率为7%～10%，其中排卵障碍造成的不孕占25%～35%［1］。多囊卵巢综合征（PCOS）是一种育龄妇女生殖功能障碍和糖代谢紊乱的内分泌紊乱综合征，以慢性无排卵（排卵功能紊乱或丧失）、高雄激素血症、胰岛素抵抗和多囊卵巢为主要特征［2］。在PCOS治疗上，西药促排卵有不同程度副作用，如排卵率较高、受孕率低、受孕后易发生流产、双胎或多胎妊娠、卵巢过度刺激综合征等［3］。因此，如何积极有效地调控卵泡发育成熟并顺利排出卵子、改善子宫卵巢和胚胎发育微环境仍然是目前研究PCOS的重点。

近年来，国内外针灸治疗PCOS的实验研究取得了很多成就，对PCOS引起的不孕症有了一定的认识，实验研究发现针灸有调节下丘脑-垂体-卵巢轴功能、调节机体代谢水平、促进排卵，以及改善子宫内膜容受性等作用，现整理如下：

1　PCOS的中医认识

PCOS在中医古籍中并没有相关病名的记载，属于中医学“不孕”“月经后期”“闭经”“癥瘕”等范畴，临床上常表现为月经稀发或闭经、不孕、多毛、痤疮等。

2　PCOS的实验研究

2.1调节下丘脑-垂体-卵巢轴功能

PCOS多是由于下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）脉冲分泌不协调，引起垂体黄体生成素（LH）分泌相对亢进，而促卵泡生成素（FSH）分泌相对下降，导致卵巢来源的高雄激素症和优势卵泡选择受阻而最终出现排卵障碍［4］。此外，LH的释放还可能和β-内啡肽（β-EP）分泌量有关［5］。前期的临床和基础研究提示针灸可协调人体内分泌功能，使下丘脑-垂体-卵巢轴功能趋于平衡状态。Stener-Victorin等［6］研究电针对PCOS大鼠下丘脑β-EP含量的影响，通过低频电针大鼠股二头肌和竖棘突肌（卵巢的体表投影）后发现，持续电针干预可有效提高PCOS大鼠下丘脑中低下的β-EP含量。Feng等［7-8］研究发现，低频电针大鼠双侧腹直肌和小腿三头肌（卵巢的体表神经投影）可有效下调PCOS大鼠异常升高的下丘脑GnRH表达水平和雄激素受体表达水平，然而却不能干预GnRH受体表达或促皮质素释放激素（CRH）表达；电针并不完全优于普通针刺，其中低频电针可能通过干预中枢阿片受体 （如Oprk1、Oprm1）表达发挥效应，而普通针刺可能通过影响甾类激素受体（如Esr2、Pgr、Kiss1r等）发挥作用。陈旭［9］采用电针胰俞穴和三阴交穴，配合达英-35和二甲双胍治疗发现其可有效抑制外周血睾酮（T）和LH含量，降低胰岛素抵抗，从而改善排卵功能。朱叶等［10］采用电针中极、关元、子宫穴和三阴交穴，与口服克罗米芬对照，实验发现电针可有效干预排卵障碍模型大鼠血清FSH和LH的水平，增强垂体内分泌功能，促进GnRH合成和释放，提高垂体GnRH水平，从而改善其内分泌功能。伊凡等［11］实验研究气海、关元、双侧三阴交、双侧子宫穴、双侧足三里和双侧天枢穴埋线对PCOS大鼠性腺功能的影响，研究发现穴位埋线可改善血清异常升高的LH水平并降低T含量。Sun等［12］发现电针中极和关元穴可有效降低PCOS大鼠外周血雄激素水平，升高其雌激素水平，上调卵巢颗粒细胞芳香化酶P450arom mRNA表达，并下调卵泡膜细胞P450 C17α mRNA表达，从而促进卵巢内雄激素向雌激素正常转化，改善卵巢局部高雄激素环境来纠正PCOS大鼠生殖、内分泌和代谢紊乱。周建勇等［13］研究提示，经皮穴位电刺激关元和三阴交穴可明显降低来曲唑诱导的PCOS大鼠血清T和LH的水平以及LH/FSH比值，明显下调P450 C17α表达。

2.2调节机体代谢水平

目前认为大多PCOS患者存在代谢障碍，主要表现为肥胖、胰岛素抵抗和高胰岛素血症［14］。研究提示［15］，下调胰岛素水平能降低芳香化酶对FSH的反应活性，提示高胰岛素血症可能增强芳香化酶对FSH的反应活性，从而上调颗粒细胞对FSH和LH刺激敏感性，导致排卵障碍。因此，临床上对单用克罗米芬治疗PCOS无效时，可配合口服胰岛素增敏剂二甲双胍来改善其排卵率和妊娠率［16］。近年来，对于针刺改善PCOS代谢水平的机制也在深入研究。郑艳华等［17］研究提示，低频电针中脘、关元、双侧三阴交、双侧足三里和后会穴可明显下调PCOS大鼠血清T和丙二醛（MDA）含量，提高性激素结合球蛋白（SHBG）和超氧化物歧化酶（SOD）活力，下调空腹胰岛素（FINS）以及餐后0.5、1、2 h血糖和稳态胰岛素指数 （HOMA-IR），提高新β细胞指数（MBCI），从而总体上调整了氧化应激状态，减轻自由基损害。彭艳等［18］研究提示，电针双侧足三里、丰隆和三阴交穴可显著降低PCOS大鼠体重，降低血清LH、T、17-羟孕酮（17-OHP）和雄烯二酮（A2）含量，降低OGTT试验1 h血糖水平，降低空腹以及1 h胰岛素水平，并下调HOMA-IR，而其作用机制可能是通过调节骨骼肌和卵巢局部胰岛素信号传导蛋白以及卵巢局部雄激素合成酶如胰岛素受体底物-1（IRS-1）、胰岛素受体底物-2（IRS-2）、磷脂酰激醇3-激酶（PI-3K85）、葡萄糖转运蛋白-4（GLUT4）、细胞外信号激酶-1（ERK-1）和17羟化酶（CYP17）等的表达，从而提高肥胖机体胰岛素受体亲和力水平。赖毛华等［19］的研究也表明，电针中脘、关元和双侧天枢穴能在一定程度上下调PCOS大鼠负荷血糖值、葡萄糖曲线下面积、FINS和胰岛素抵抗指数，同时提高了胰岛素敏感指数（ISI），从而提高了胰岛素敏感性，改善了卵巢生殖功能。

2.3改善卵巢微环境以促进排卵

PCOS患者卵巢内的卵泡并非完全凋亡和闭锁，而是处于生长停滞阶段。近年来研究表明，卵巢局部很多生长调节因子和肽类激素参与调控初级卵泡的生长、优势卵泡的选择、卵母细胞发育闭锁、成熟卵子排出，以及颗粒细胞增殖分化的过程。其中，转化生长因子α（TGF-α）可促进初级卵泡募集发育和优势卵泡的选择，而转化生长因子β1（TGF-β1）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）参与其卵泡发育和闭锁调控［20-21］。研究提示［22］，TGF-β1可通过直接非竞争机制抑制17-α羟化酶的活性，减少卵泡膜细胞/间质细胞雄激素的合成，从而有效避兔发育中的卵泡产生过多的雄激素而不阻碍间质细胞的分化。卵巢内较高含量的干细胞因子（SCF）可促进卵细胞受精与优质胚胎形成，而基质金属蛋白酶（MMP-9）可激活卵泡结缔组织胶原酶溶解卵泡壁胶原形成破口，可能参与卵泡破裂［23-24］。临床上也发现，针灸时选取靠近子宫或卵巢的穴位可能对成熟卵泡表面的包膜产生一定的物理效应，促使成熟的卵泡破裂并诱导排卵。张维怡等［25-26］研究提示，针刺关元、中极、双侧三阴交和双侧子宫穴可显著降低PCOS大鼠卵巢TGF-β1及其mRNA，以及TGF-α和表皮生长因子受体（EGFR）的表达，从而抑制TGF-β1对卵巢和激素的合成效应，阻止卵泡膜、间质细胞异常增生，改善其高雄激素血症促进排卵。孙伟等［27］对PCOS患者行IVF-ET中进行电针干预后发现，电针关元、中极、三阴交、子宫和太溪穴可明显提高其取卵日血清和卵泡液中SCF含量，从而整体上调节机体内分泌和卵巢局部自分泌/旁分泌微环境，提高卵子质量，其动物研究结果［28］也显示，电针肾俞、气海、内关、足三里、三阴交和子宫穴可显著上调卵泡液SCF水平，下调其TNF-α水平，从而达到刺激卵子发育成熟的目的。朱叶等［29］研究也提示，电针关元、中极、双侧三阴交和双侧子宫穴可明显增强排卵障碍模型大鼠卵巢局部MMP-9 mRNA表达，从而促进卵泡发育排卵。

2.4改善子宫内膜容受性

胚泡成功着床的关键是良好发育的胚胎与同步发育的子宫内膜和其容受性的建立，而子宫内膜的发育与子宫内膜对胚胎植入的容受性失调，可能是PCOS患者生育力低下以及不良妊娠结局的原因之一。通常情况下，通过雌孕激素干预，子宫内膜可出现诸多与胚泡发育同步的有利于胚泡着床的形态结构改变，如内膜增厚、间质细胞蜕膜化、腺体分泌旺盛、血液供应丰富等，从而构成良好的着床微环境，使胚泡顺利着床［30-31］。研究提示［32-33］，对于PCOS，药物控制性超促排卵可较理想地排卵，然而由于超促排卵引起的子宫内膜容受性异常，导致妊娠率不高。张维怡等［34-35］研究提示，针刺关元、中极、双侧三阴交和双侧子宫穴可显著上调子宫内膜容受性标志分子蛋白如孕激素受体（PR）、雌激素受体（ER）、白血病抑制因子（LIF）mRNA、同源盒基因A10（HOXA10）、整合素αvβ3（Integrinαvβ3）蛋白等的表达，明显下调血清T水平，明显增加其子宫腺体、腺腔等效直径、面积和腺/间质面积比和子宫内膜平均厚度，从而达到提高子宫内膜容受性并提高大鼠胚泡着床率和平均着床胚泡数的目的。研究提示［36-37］，针刺双侧足三里、三阴交和太冲穴可一定程度上改善胚胎着床障碍大鼠因米非司酮所导致的子宫内膜容受性差的状态，上调其子宫内膜CCR2蛋白及其mRNA表达，从而提高其平均着床胚泡数，促进胚泡成功着床和发育。

3　结语与展望

PCOS是一种常见的女性内分泌和代谢异常的慢性病，临床上表现为月经紊乱、性激素水平异常、代谢异常和B超下卵巢影像学表现特征。目前相关PCOS研究在充分肯定针灸干预效应的同时，也对其作用机制进行了深入探索。现阶段研究发现，针灸可通过调节下丘脑-垂体-卵巢轴分泌功能、调节机体代谢水平和胰岛素敏感、改善卵巢自分泌/旁分泌微环境来恢复排卵以及改善子宫内膜容受性。然而，目前针灸治疗PCOS的机制研究尚存在选穴多样繁杂、缺乏特异性穴位处方的问题。因此，未来针灸研究应加强经穴特异性效应，为临床上针灸治疗PCOS提供坚实可靠的实验依据。

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Experimental research progress of acupuncture in the treatment of polycystic ovary syndrome

CHEN Pengdian1YANG Zhuoxin2LIU Fang1QIU Tingting1QIU Xiaoling1CHEN Jie1LING Wenli1
1.Department of Traditiona1 Chinese Medicine，Shenzhen Maternity&Chi1d Hea1thcare Hospita1 Affi1iated to Southern Medica1 University，Guangdong Province，Shenzhen518028，China；2.Department of Acupuncture&Moxibustion，Shenzhen Traditiona1 Chinese Medicine Hospita1 Affi1iated to Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangdong Province，Shenzhen518033，China

R711.75

A

1673-7210（2016）04（c）-0049-04

广东省深圳市科技计划基础研究项目（JCYJ20 150401163247239）；广东省深圳市科技研发资金条件与平台建设计划重点实验室项目（CXB201111250113A）。

陈鹏典（1985.5-），男，医学博士；研究方向：针灸临床效应机制。

杨卓欣（1962.9-），男，教授，主任医师，博士研究生导师；研究方向：针药结合治疗妇科病、男科病和儿科病。

2016-01-02本文编辑：张瑜杰）