熊去氧胆酸在原发性胆汁性肝硬化临床治疗中的进展

樊雪强　王彩生刘金涛　萨茹拉　孙　婧　包双宝内蒙古呼和浩特市第二医：，内蒙古呼和浩特010031

熊去氧胆酸在原发性胆汁性肝硬化临床治疗中的进展

樊雪强王彩生▲刘金涛萨茹拉孙婧包双宝
内蒙古呼和浩特市第二医：，内蒙古呼和浩特010031

本文回顾了熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性肝硬化在国内外的研究现状，简述了熊去氧胆酸应答不佳的原因、发生机制及临床表现，介绍了国内外学者对于熊去氧胆酸应答不佳的主要处理方法。提出了随着熊去氧胆酸在原发性胆汁性肝硬化中的广泛应用及越来越多应答不佳患者的出现，替代治疗或联合治疗成为未来发展趋势及研究方向。

熊去氧胆酸；原发性胆汁性肝硬化；替代治疗

［Avsteact］This article reviewed the research status of Ursodeoxycholic acid in the treatment of primary biliary cirrhosis at home and abroad，it expounds the cause of the poor response of Ursodeoxycholic acid，mechanism and clinical performance，this paper also introduced the main processing method by the domestic and foreign scholars for the poor response of Ursodeoxycholic acid.With the wide use of Ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis and more and more patients with poor response of Ursodeoxycholic acid are appeared，it puts forward that the replacement therapy or combination therapymay be the future development trend and research direction.

［Key woeds］Ursodeoxycholic acid；Primary biliary cirrhosis；Replacement therapy

原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）是一种和自身免疫因素相关的肝内胆汁淤积性肝病［1］。早期病理改变主要为肝内小胆管炎症和破坏，致使胆汁排泄障碍，出现有淤胆特征的生化和临床改变［2］，可进展至肝纤维化、肝硬化甚至肝衰竭［3］。PBC的病因及发病机制现仍不明确［4］，有研究显示PBC是遗传与环境两因素互相作用的结果，泌尿系感染、激素替代治疗以及合并其他自身免疫相关性疾病等可能与PBC发病相关［5-6］。吸烟为PBC患者发生肝纤维化的独立危险因素，且在PBC肝纤维化进程中起促进作用［7-8］。2012年流行病学调查结果显示，PBC发病率为每年0.33/100万～5.8/100万，而患病率为1.91/ 100万～40.2/100万，PBC在中老年女性中多见［9］，女∶男=9∶1［10］。PBC患者肝功能生化指标异常以碱性磷酸酶（ALP）和谷氨酰转肽酶（GGT）的升高为主，胆红素升高、白蛋白下降、凝血酶原时间（PT）延长是疾病进展的标志，可伴有总胆固醇升高。临床药物治疗的基本目标就是使上述异常指标恢复正常。PBC的诊断须符合以下3条标准中的2条以上：①胆汁淤积生化学表现，ALP水平升高为主。②特异性自身抗体中抗线粒体抗体（AMA）滴度＞1∶100（国内标准），阳性率90%以上；AMA在诊断PBC的特异性超过95%；M2型抗线粒体抗体（抗PDC-E2）；特异性抗核抗体（ANA）：抗Sp100或gp210抗体。③典型组织学改变为破坏性非化脓性胆管炎和小叶间胆管破坏［11］。近年来，随着人们生活习惯的变化以及对疾病认知度的提高，PBC的诊断率有所升高［12］。

1　UDCA治疗PBC研究现状

20世纪90年代前后，激素、麦考酚酯、硫唑嘌呤、D-青霉胺、甲氨蝶呤及秋水仙碱等被证实对PBC的疗效不佳或无效，甚至有可能出现机体严重不良反应［13］。迄今为止，熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）是唯一被美国FDA批准用于治疗PBC、且对PBC具有确切疗效的药物［14］。UDCA治疗PBC的作用机制为［15-16］：①增加胆汁酸向胆小管排泌，同时竞争性抑制回肠的胆汁酸重新吸收，进而降低血清中疏水性胆汁酸的浓度，达到保护胆管细胞及肝细胞的目的；②经过抑制外周血单核细胞等免疫细胞功能，减少胆管上皮细胞组织相容性抗原过度表达，遏制损伤性细胞因子产生；③抑制胆管细胞和肝细胞内线粒体膜通透性，启动表皮生长因子受体，促使分裂原活化蛋白激酶。

UDCA 13～15mg/（kg·d）是治疗PBC患者的标准剂量，PBC患者接受10～20年标准剂量UDCA治疗后在长期生存率方面获得了良好效果［11］。吴国萍等［17］将PBC患者分为对照组及观察组，观察组除保肝对症治疗之外加用UDCA，结果显示观察组患者在症状消失和ALT、AST等生化指标降低情况上更优于对照组。UDCA治疗临床Ⅱ～Ⅳ期的PBC均获得良好的生化学应答；对于Ⅰ～Ⅱ期的患者UDCA治疗可使肝脏组织学恢复；Ⅲ～Ⅳ期患者治疗后虽可见病理学进展，但其炎症细胞浸润明显减轻。提示早期诊断、早期应用UDCA长期治疗是治疗该病的关键［18］。

张奉春等［19］研究显示，PBC患者经UDCA治疗后的生化应答是疾病长期预后的重要预测因子，可以将PBC患者UDCA治疗后3、6个月作为评估UDCA应答、预测PBC的长期预后以及决定是否需尝试进行其他治疗的时间点。李洁等［20］研究发现，UDCA疗程越长，肝功能恢复正常的可能性越大；长期口服UDCA有利于PBC病情的稳定。

2　UDCA应答不佳

现约有30%的PBC患者对于UDCA治疗无应答，他们处在肝脏疾病迅速进展的风险中，故亟需找到其他有效的治疗方法［21］。目前常用判断PBC患者对UDCA生化学应答标准如下：①巴黎标准［22］：UDCA治疗1年后胆红素（TBiL）≤1 mg/dL（1 mg/dL= 17.1μmol/L），碱性磷酸酶（ALP）≤3倍正常值上限（upper limit of normal，ULN），谷草转氨酶（AST）≤2×ULN；②巴塞罗那标准［23］：UDCA治疗1年后ALP下降40%或降至正常。所有患者均排除合并酒精性肝炎、病毒性肝炎、药物性肝损害、脂肪性肝炎及代谢性肝病等肝脏疾病。

有报道称应答欠佳的PBC患者通常以皮肤、巩膜黄染为重要主诉，而应答较好者则多以体检发现肝功能异常为主；因肝病相关症状就诊、肝脏生物化学指标明显异常以及自身免疫特征较多者，可能对UDCA应答欠佳。对于UDCA应答欠佳组PBC患者可能处在疾病的进展期［24］。Corpechot等［22］研究发现，UDCA应答欠佳组患者TBil、γ-GT和ALP水平及组织学Ⅲ～Ⅳ期胆管减少及界面炎的发生率均高于应答较好组，且转氨酶水平显著上升，伴有高血清球蛋白血症及IgG升高。上述特征均符合AIH的临床表现，故对于UDCA应答欠佳的PBC患者应考虑是否重叠AIH的可能。Gastroenterology近期有学者发表文献，提示年龄与性别可能是影响UDCA应答的决定因素［25］。

3　UDCA应答不佳的对策

对UDCA应答欠佳PBC患者的治疗对策仍在研究当中。曾有学者试用吗替麦考酚酯、阿托伐他汀、甲氨蝶呤及水飞蓟素、莫西普利等进行处理，但疗效不能确定［11］。

3.1布地奈德

欧洲肝病学会2009年指南中建议：对于UDCA生学应答欠佳的无肝硬化（组织学分期1～3期）患者，可以酌情予以UDCA联合布地奈德（6～9 mg/d）［26］。布地奈德（budesonide）为第2代肾上腺糖皮质激素，因其口服后有约90%在肝首关效应中代谢，故与常规激素比较其不良反应显著减少。布地奈德不仅可运用在UDCA应答不佳患者的治疗中，用于PBC-自身免疫性肝炎重叠综合征或者PBC患者伴自身免疫性肝炎可能时布地奈德更具有显著的优势［21］。

一项对于26例UDCA应答不佳伴明显黄疸和皮肤显著瘙痒的PBC患者研究显示，经UDCA［15 mg/（kg·d）］联合布地奈德（6 mg/d）治疗90 d后，胆红素浓度均值从110 mmol/L下降至36 mmol/L，皮肤瘙痒程度从2级降至0级，且无明显副作用，但体型无明显变化［27］。部分学者发现这种联合方案对TBil、ALP等指标改善是短暂的，且增加药物不良反应的发生率［28］。

3.2贝特类药物

PBC患者生化学检查常见脂代谢异常，曾有研究者试验将降脂药物联合UDCA应用于治疗PBC，发现联合贝特类药物治疗后可以使部分UDCA应答欠佳的PBC患者生化学指标进一步得到改善［29］。20世纪90年代，日本学者首次对PBC患者使用贝特类药物的研究进行报道。贝特类降脂药是一类经过人工合成的过氧化物增殖体激活受体的α配体，可通过激活过氧化物增殖体激活受体α诱导多药耐药糖蛋白-3的表达，有效降低血脂及升高高密度脂蛋白，使磷脂分泌到胆汁并与疏水胆汁酸形成胶团，发挥保护胆管上皮细胞、减轻PBC患者胆道炎症的作用。

非诺贝特联合UDCA治疗UDCA生化应答欠佳的PBC患者，ALP水平约有45%恢复到正常范围，而安慰剂组仅有18%恢复至正常［21］。另外一项多中心前瞻性研究显示，与单独使用熊去氧胆酸比较，PBC患者单独使用苯扎贝特亦可改善生化指标；UDCA与贝特类联合可有效改善胆道酶类并使之维持正常水平［30］。

3.3TUDCA

TUDCA为牛磺酸与UDCA的结合形式，是UDCA的生理活性形式、参与“肠肝循环”过程。与UDCA相比，TUDCA能够被人体更好地吸收并保护胆管细胞及肝脏实质细胞［31］。Setchell等［32］给予24例PBC患者TUDCA（500～1500 mg/d）口服，结果显示在胆汁中UDCA含量可达到34%～41%，并伴有疏水性胆酸含量的下降。TUDCA服用后可促胆汁酸池更大程度地向亲水性转化，明显提高PBC患者的生化学应答；且给予患者TUDCA的最大剂量（1500 mg/d）亦不会招致对于人体有害胆汁酸水平上升。

3.4奥贝胆酸（OCA）

对UDCA应答不佳的患者可进行替代治疗的药物甚少［33］。OCA则正是在这个背景下被研发并应用于PBC的治疗中［34］。OCA发挥作用主要是通过活化FXR，间接抑制CYP7A1的基因表达，增强FGF-19表达，降低糖异生水平和三酰甘油循环速度，增强机体对胰岛素敏感性，从而达到保护肝细胞的目的［35］。实验证实奥贝胆酸激活FXR的能力是鹅去氧胆酸的100倍［36］。Hirschfield等［37］的研究结果提示OCA与安慰剂相比可使UDCA治疗反应欠佳PBC患者生化学指标如ALP、GGT及ALT水平明显下降，有效剂量范围10～50mg。严重瘙痒为OCA最常见之不良反应，有文献报道瘙痒的发生率可达到30%～94%，而且有伴随着剂量加大瘙痒的发生率亦随之上升的趋势［38-40］。

3.5其他

根据目前已知的B淋巴细胞功能异常在PBC发病机制中所发挥的重要作用，耗竭体内B细胞是一个极具潜力的新治疗靶点，利妥昔单抗可以通过与B淋巴细胞表面CD20结合的方式清除B淋巴细胞，极有可能成为对UDCA应答欠佳患者有前景的治疗手段［41］。亦有热点PBC小分子抑制剂正处于积极的临床研究中，如CXCL10单克隆抗体、法尼酯X受体激动剂、抗IL-12/IL-23及抗CD80等，有些试验已显示出广阔的临床应用前景［32］。

对于UDCA应答欠佳者尚无统一的治疗方案，上述多种药物的疗效均尚需经大样本随机对照临床试验所证实。随着UDCA在PBC患者中的广泛使用及越来越多应答不佳患者的出现，替代治疗及联合治疗成为其未来发展趋势及研究方向。

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Clinical teeatment peogeess of Uesodeoxycholic acid in Peimaey viliaey cieehosis

FAN Xueqiang WANG Caisheng▲LIU Jintao SA Rula SUN Jing BAO Shuangbao

The No.2 Hospital of Huhhot，the Inner Mongolia Autonomous Region，Huhhot 010031，China

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2016-04-20本文编辑：赵鲁枫）

内蒙古自治区卫生和计划生育委员会科研项目（201303108）。