无创及微创血糖仪研究进展

黄 絮 李 勇 陈思平

1(深圳大学生物医学工程学院，广东省医学信息检测与超声成像重点实验室，医学超声关键技术国家地方联合工程实验室，广东 深圳 518060)2(深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司，广东 深圳 518057)

无创及微创血糖仪研究进展

黄 絮1，2李 勇2陈思平1*

1(深圳大学生物医学工程学院，广东省医学信息检测与超声成像重点实验室，医学超声关键技术国家地方联合工程实验室，广东 深圳 518060)2(深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司，广东 深圳 518057)

随着人们饮食和生活方式的改变，糖尿病已经成为了危害中国国民健康的严重问题之一。规律和动态监测血糖是糖尿病控制和一些重症疾病救治时的基础条件，而目前广泛应用的指血血糖仪虽然操作简便，测量精度较好，但由于在使用时会对皮肤造成损伤,痛感明显，在实际应用中常因患者的抵触情绪而影响坚持血糖的自我监测。有鉴于此，无创及微创血糖仪研究一直以来都受到广泛的关注。文中介绍无创及微创血糖仪的原理、发展方向和主要产品，为血糖仪研究提供一个基础框架。

糖尿病； 血糖仪； 血糖监测

引言

糖尿病是一种以高血糖为特征的内分泌代谢性疾病。根据国际糖尿病联合会发布的最新研究数据显示，全球糖尿病患病人群总数呈持续上升趋势，目前全球约有3.87亿成年人患有糖尿病，占全球人口的8.3%[1]。在中国，糖尿病发病率在近年来有了显著的增加[2]。有调查结果表明，目前中国有超过11%的成年人患有糖尿病，总数已达约1.2亿人。该研究还显示，中国成年人群中糖尿病前期(IGT)患病率为50.1%。糖尿病前期是介乎于糖尿病和正常血糖的一种状态，被认为是糖尿病的预警信号。具体表现为糖耐量降低和空腹血糖受损[3]。这些研究数据提示，糖尿病已经成为威胁中国公众健康的一个严重公共卫生问题，如果不能对糖尿病进行有效控制，这些患病人群的很大一部分将会因为发生糖尿病的各种并发症而大幅度增加医疗费用，并导致生存质量下降和预期寿命减少，成为威胁人群健康的一个急需引起重视的隐患。

研究还指出，在中国的糖尿病患者人群中，仅有不到30%的患者进行了血糖的控制，并且少于10%的患者能够较为有效地控制自己的血糖[3]。大量数据表明，当血糖没有被合理控制的时候，会有多种并发症产生的风险，包括心脑血管疾病、中风、肾脏、周围神经、晶状体和视网膜、足部疾病等[4-10]。临床数据显示，糖尿病并发症一旦产生，药物逆转将极为困难，因此，强调尽早预防糖尿病并发症尤为关键。需要患者定期监控血糖，这对规律生活、合理饮食以及合理用药都有重要的指导意义。

根据指引，糖尿病患者每天需要检测血糖达4次以上，当经常性出现低血糖症状时，也需要及时检测血糖、调整口服降糖药或者胰岛素用量[11-12]。这就代表当前对血糖监测仪的需求非常巨大。目前广泛使用的血糖监测法为指血血糖监测，主要通过指尖或者手臂采血，再利用光电或者电极测量的原理，对采集到的血液中的葡萄糖浓度进行测定。该方法准确有效，是目前最广泛使用的血糖自检方法[13-14]。但是，该方法也有明显的缺点，就是每次检测都要采血，具有创伤，这给病人带来了很大的痛苦。此外，由于检测方法的限制，目前的血糖仪只能对血糖实施定点检测，而不能进行持续的监测，这给为患者的血糖进行有效监控带来了很大的不便。有调查结果表明，大多数糖尿病患者由于对常规有创血糖仪每天进行多次的血糖测试感到厌烦畏惧，因此对血糖监测实施并不严格，这就会导致血糖波动大，血糖控制不理想，大大增加糖尿病并发症提前发生的风险[15]。因此，寻找操作便捷，创伤性更小或完全无创伤，准确性高的血糖监控方式对患者和市场而言都有强烈的需求。

研究人员自20世纪中期以来，对开发较目前广泛使用的微量血糖仪创伤更小或无创伤、精确度高的血糖仪的探索就一直在进行中，经过数十年的研究，已经获得了一定的成果。

1 通过体液测算血液中葡萄糖含量

人体中除了血液以外，还有大量的体液。而在这些体液中往往也可以检测到葡萄糖的存在[16-19]。获取体液往往较为简单，例如尿液、泪液、组织间液等，通过无创伤或极微小的创伤即可以进行直接检测其中的微量葡萄糖，然后通过与血糖建立的关联来反映血糖的数值[20]。近期比较受到关注的一个研发项目是谷歌(Google)和爱尔康(Alcon)公司研发的智能隐形眼镜，目标是通过泪液中的葡萄糖来测量血糖，而避免在获得血糖数据时对皮肤出现损伤[21]。该项研究的关键点在于泪液中的葡萄糖浓度和血糖浓度的实时关联度，虽然已经有多项研究致力于证明两者之间的相关性[22]，但是仍然存在葡萄糖浓度变化滞后，检测误差大，左右眼泪液存在差距，样本收集有一定难度等问题，提示利用该方法进行血糖测量的血糖仪要进入广泛的实际应用仍存在相当的挑战性[23-25]。

最近，还有报道使用石墨烯技术开发制造的手腕贴膜片可以利用传感器探测汗液中的葡萄糖含量和pH值，再结合体温从而计算出病人血液中的葡萄糖水平[26]。然而该方法还处于早期研究阶段，离应用尚有一定距离。

另外，有一种相对成熟的测量方法则是通过测量组织间液中的葡萄糖浓度来测量血糖水平。其理论依据是组织间液中的葡萄糖和血糖通过毛细血管壁进行持续扩散，因此，两者的关联性较高，由此测得的血糖数据也较为可靠。具体方法大多是通过对皮肤进行轻度侵蚀，去除表皮障碍，加负压连续抽取的方法，测量组织间液中的葡萄糖，然后通过算法反向推断即可得知血糖浓度[27]。

目前，已经有几款通过测量组织间液中的葡萄糖来获得血糖数据的产品上市，其中德康医疗(Dexcom)和美敦力(Medtronic)的产品是利用葡萄糖氧化酶法原理来进行检测的。具体方法是将葡萄糖氧化酶固化在传感器中，然后抽取组织间液使其中的葡萄糖在固化于半透膜上的葡萄糖氧化酶的作用下反应，生成葡萄糖酸和过氧化氢，给予一个基底电流使得过氧化氢解离，然后根据测量得到的电荷数就可以计算出葡萄糖的浓度[28-30]。这两款产品不仅能测试某个时间点上的血糖浓度，也可以作为持续血糖监控仪(CGM)使用，得到一个时间段的血糖数据。这有利于提供实时的血糖信息，为糖尿病治疗提供更精确的指引，甚至还可以在患者血糖过高或者过低时发出警报提示，避免危险状况以及减少并发症的发生。根据产品介绍，这两款产品的克拉克误差网格分析值(Clark error grid，CEG)超过99%，而平均相对误差(MARD)基本实现了10%左右的精度[31-34]。

另外一款产品是雅培(Abbott)公司的Diabetes Care产品，是通过一种名为Wired Enzyme的技术将葡萄糖氧化酶偶联在金属锇离子上，并锚定到多聚体上进行固定[35]。跟前两款血糖仪设备类似，这款产品也是通过一个可以测量组织间液的探头传感器来测量组织间液的葡萄糖浓度，然后通过一个体外接收装置实时接收信号，进行血糖浓度的计算，并且显示血糖值[36]。然而，以上提到的这几款血糖仪都需要经常对探头传感器进行校准，以修正葡萄糖和氧分子在电极和皮下组织之间持续相互扩散所造成的误差。此外，这类设备均较为昂贵，目前德康医疗和美敦力的微创血糖仪产品大约售价为2 000美元，这对大多数患者来说是较难承受的。而且，目前这两款产品的组织间液探头最多使用时间不超过14天，然后就需要更换新的探头，这也是一笔较为昂贵的花费。这都是限制这类产品广泛使用的不足之处[37]。

另有一款利用相似原理进行血糖测量的是Mendosa公司的产品GlucoWatch。这是一款手表式血糖仪，其背面通过一层凝胶垫与人体皮肤接触。凝胶中有两个电极，使用时将电路接通就会产生一道微电流通过皮肤，皮下组织中的带电离子在电场的作用下能够迁移至体表。由于不同时间皮下组织中的葡萄糖浓度不同，迁移至体表的葡萄糖的浓度也不一样。迁移到体表的葡萄糖通过凝胶中包埋的葡萄糖氧化酶反应，产生电信号，可被检测到并且用于计算出组织中的葡萄糖水平，从而推算出血糖浓度[38]。该产品方便携带，无创无痛，并可以实现对血糖的连续监控；但是它对人体的生理状况有很高的要求，皮肤出汗、环境温度、静电干扰和短路等因素都会影响测定结果，引起误差。由于有报道指出该产品上市后，有些患者在使用过程中因为凝胶垫接触部分会导致局部皮肤出现一定的刺激症状而感到不适，导致该产品已经被FDA要求召回。

这类用体液法测量血糖浓度的产品有一个共有的缺陷，就是存在测算滞后现象[39]。因为被测量的对象并非血糖而是体液中的葡萄糖，其跟血糖之间的互相扩散达到平衡需要一定的时间，有研究表明这个滞后时间可以达到4～26 min[40]。当血糖值变化剧烈时，测量结果的准确率将会显著降低，这对测量的准确度和灵敏度就有了更高的要求。即使这类产品目前仍存在种种缺陷，但因为创伤较小，并且可以进行连续血糖监控(CGM)，反映在一段时间内患者血糖值的变化趋势，还可以和胰岛素泵和人工胰腺联用，作为动态调节血糖的一种手段对糖尿病患者进行血糖调控，所以应用该方法开发血糖仪仍然具有很大的研发空间。

目前体液法测量的主要研究方向，首先是要着力于提高血糖仪的精度，使其达到FDA所要求的13.2%以内的平均相对误差(MARD)。其次，是提高患者的使用体验满意度，这就包括了使用时间的延长、校准次数的减少、使用舒适度的提高以及价格的降低等方面。由于体液测量法目前三大厂家，德康、美敦力和雅培的产品都是通过皮下针管式反应器来捕获血糖信号，最常见的问题是自身免疫系统产生的生物大分子物质所导致的皮下针管的堵塞，使得皮下针管无法长期置于体内使用。因此，接下来的主要研究方向是如何避免免疫反应导致皮下针管式反应器的堵塞，延长反应器的使用时间。由于反应器属于一次性使用产品，目前的售价约为75美元/个，延长感应器的使用时间也能有效地降低这种血糖仪的价格，使血糖仪更容易为使用者所接受。此外，通过组织间液对血糖进行测量是一种微创测量，寻找其他的体液进行血糖的无创测量也是发展的一个主要方向。然而从目前的研究结果看，泪液、尿液中的葡萄糖含量都不能实时反映血糖的浓度，因此利用体液法对血糖进行测量的另外一个热点研究方向将是寻找能实时反映血糖变化，并且收集过程对人体无创伤的体液作为测量对象进行研究。

2 利用光谱法对血糖进行测量

另外一种一直被探索使用于无创血糖测定的方法是利用光谱法对血糖进行测量分析[41-44]。主要原理是利用红外线照射人体的时候，血糖会吸收一部分的红外线信号，根据这部分的吸收值来计算血糖的浓度[45]。虽然该原理很早就被应用于血糖浓度测定的研究，但由于目前仍未找到血糖特异性的吸收谱，因此，将血糖的吸收信号和其他组织和血液成分的吸收值区分开来存在很大的困难。而且由于吸收信号比较弱，容易受到体表温度和体液成分，例如表皮汗液的影响，影响了测量的精确性。但因为该方法快速简单，无痛无创，不需要任何化学试剂参与，并且可以实时反映血管中葡萄糖的含量，因此仍具有非常诱人的开发、应用前景。此外，还有利用光声谱法寻找葡萄糖对应的最佳频率[46-49]，以及利用拉曼光谱法寻找葡萄糖的光学频移信号从而测量血糖浓度的一系列研究[50-53]。

目前使用该原理的产品有以色列CNOGA公司推出的TensorTipCoG无创血糖仪，方法主要是通过二极管发出的光，照射指尖并被部分吸收后，检测剩余的光信号，然后经过处理器计算光信号与血糖之间的相关性，推算出血糖的浓度。根据仪器的使用指引，该血糖仪在使用前需要至少一周的校准时间，进行超过100次的侵入性血糖数据和超过50次的非侵入性光信号数据采集，才能开始非侵入性血糖监测[54-55]。而最终的精度目前也不能单独使用作为诊断和治疗糖尿病的独立指标，仍然需要和侵入性血糖监测仪联合使用，因此具有很大的局限性和不足。

此外，还有报道显示美国C8 MediSensors公司正在研发一种利用拉曼光谱法来开发的无创血糖测量仪。这一方法是用一根腰带紧贴皮肤束在腰间，工作时设备发射一束单色光照射皮肤，接收检测返回的频谱，根据光的吸收从而计算出血糖值。血糖仪获取的测量结果会通过蓝牙方式发送至患者的智能手机并储存。当血糖值过高或者过低的时候，血糖仪可自动发出警报，提示可能存在的风险。该公司曾经提到过反映该血糖仪准确性的克拉克误差网格分析结果为92%[56-57]。

目前同类型产品还有Biocontrol Technology公司的Diasensor1000，Samsung Fine Chemicals公司的Glucontrol GC 300，LifeTracSystems的SugarTrac，OrSense的SpectOLight等，但是具体的精准度和误差率还没有详细的报道。

光谱法测量血糖具有无创、测量方便的优点。该方法的测量对象为血液，能够有效避免测量数据滞后的问题。目前光谱法血糖仪研发最大的瓶颈是精度较差的问题，这主要是由于还没有找到一种对测量血糖值最为有效的检测光谱长度。当前使用的光谱频率大多同时也会非特异性地被血液中的其他成分所吸收，对测量信号造成干扰。因此利用光谱法进行血糖检测的研究重点就在于找到对血糖分子特异性高的光谱频率，尽量避免或排除其他组织和血液成分对信号的干扰，从而达到提高测量准确性的目的。

3 能量代谢守恒法测量血糖

目前应用于无创血糖测量的第三种方法是能量代谢守恒法。即综合应用温度传感器、湿度传感器、辐射传感器以及血样模块采集手指表面的生理指标，有时还会加入超声仪等协助测量血容量和血流速度[58-59]。随后将多种信号集成从而计算出血糖浓度。主要原理是，理论上代谢产生的热量是血糖水平和氧容量的函数，而氧容量是动脉血氧饱和度以及血液流速的函数，脉搏跳动率以及血容量则可作为参数对结果进行修正。因此利用代谢产生的热量、血流速度、血氧饱和度和脉率理论上就可以推算出人体血糖的水平。该方法的优点是将多种传感器集成化，轻便无创。然而由于参数多，受到的干扰因素相对也较多，因此该方法的难点主要在于提高仪器的抗干扰性和精准度[60-61]。

2014年发布了一款基于能量代谢守恒原理的无创血糖仪GlucoTrack(糖无忌)。该产品由以色列Integrity Application公司研制，主要由主体和耳夹两部分组成。主体包括显示屏、操作面板以及信号输入及接收处理器，耳夹则由传感器和校正电路组成。血糖信息由耳夹获取并传至主体部分进行处理后转化成血糖值方便使用者读取记录。GlucoTrack综合应用了超声技术检测耳垂毛细血管中的血流速度、电化学技术测量组织的电导率变化以及检测组织的热量传输来进行血糖的检测。根据该公司发布的数据，该产品的克拉克误差网格分析结果为96%，而平均相对误差(MARD)为25%[62]。应用反馈显示，当血糖值较高时计算结果不够理想，因此该产品的市场反应并不热烈。

对于应用能量守恒法开发血糖仪来说，目前的主要难点是由于血糖测量是基于多个参数的共同作用，因此任一参数的不稳定都会造成结果的不准确。改进的方法主要有两方面，一方面是提高参数测量的精确度和稳定性，以减少血糖测量中的干扰因素，这就需要研发灵敏度和准确度更高的感应器。另一方面是探寻抗干扰能力更强、精准度更高的血糖值推算方法和模型，以提高检测结果的精度。如果在这些方面能获得突破，血糖实时监测将可以作为一个模块，整合进临床广泛应用的监护仪中，使血糖变化的检测可以像血氧饱和度监测一样简便、无创和可持续进行，这样的应用前景无疑是非常诱人的。表1对文中提到的各种血糖仪之间的一些主要性状进行了归纳比较。

4 结语

由于血糖值是糖尿病患者调整饮食和用药的最重要指标，对于重症糖尿病患者而言，还会作为注射胰岛素用量的指导标准，因此，血糖值的精确度和及时性都非常关键。总体来说，目前无创及微创血糖仪的精确度仍有不足。这首先是因为传感器的灵敏度、信噪比不够令人满意，以及信号容易被其他因素干扰而导致的。其次，当利用体液作为被检测对象时，体液葡萄糖浓度和血糖浓度间存在一定的滞后性，特别是当血糖剧烈波动的时候准确度明显下降，给测量带来了很大的困难。因此，目前上市的产品大多只能作为血糖异常的预警设备，而不能独立作为血糖异常的判定结果，以及胰岛素使用的指引而被使用。故此，虽然微创及无创血糖仪具有非常诱人的市场前景，然而目前仍然面临大量技术难点，要普遍投入使用仍然有很长的一段路要走。

表1 血糖仪主要性状比较

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The Development of Non-Invasive Glucose Monitor

Huang Xu1Li Yong2Chen Siping1#*

1(NationalRegionalKeyTechnologyEngineeringLaboratoryforMedicalUltrasound，DepartmentofBiomedicalEngineering,SchoolofMedicine,ShenzhenUniversity,Shenzhen518060,Guangdong,China)2(ShenzhenMindrayBio-MedicalElectronicsCo.,LTD,Shenzhen518057,Guangdong,China)

Diabetes is becoming one of the highest incidence diseases of China. The traditional glucose self-monitor need to take drops of blood from the fingers of the patient. This method is painful and also has the possibility of infection. Thus, in this review, we introduced the principles and development of non-invasive glucose monitor, and formed a research frame of non-invasive glucose monitor.

diabetes; glucose meter; blood glucose self-monitoring

10.3969/j.issn.0258-8021. 2016. 05.012

2016-04-02， 录用日期:2016-06-05

R318

A

0258-8021(2016) 05-0598-07

# 中国生物医学工程学会高级会员(Senior member, Chinese Society of Biomedical Engineering)

*通信作者(Corresponding author)， E-mail: chensiping@szu.edu.cn