健肾汤治疗卵巢储备功能下降的临床研究

田 甜 胡 萍

上海市浦东新区中医医院妇科，上海 201299

健肾汤治疗卵巢储备功能下降的临床研究

田 甜 胡 萍

上海市浦东新区中医医院妇科，上海 201299

目的观察比较健肾汤与坤泰胶囊对卵巢储备功能下降的疗效，探讨更有效的治疗方案。方法2015年7月～2016年5月我院确诊为卵巢储备功能下降的60例纳入研究，随机分为健肾汤组和坤泰胶囊对照组，观察比较各组间中医疗效评价以及血促卵泡素（FSH）、促黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）的变化。结果两组患者治疗后血FSH及LH均有下降，E2均有上升，结果均有统计学差异（P＜0.01）；健肾汤组治疗后FSH降低较对照组明显，其差异有统计学意义（P＜0.05），但LH、E2水平与对照组比较无统计学意义（P＞0.05）。治疗后中医疗效评价，健肾汤组的总有效率达93.3%，优于对照组的总有效率76.7%，两组疗效比较差异有统计学意义（P＜0.05）。结论健肾汤对治疗卵巢储备功能下降有较好的效果，在改善FSH和中医症状方面优于临床公认有效药物坤泰胶囊，值得进一步研究推广。

卵巢储备功能；健肾汤；坤泰胶囊

卵巢储备功能指的是卵巢内存留卵泡的数量和质量，可以反映女性的内分泌水平及生育潜能[1]，卵巢储备功能下降（decreasing ovarian reservation，DOR）直接影响到女性的生活质量和生殖健康。本研究采用上海市名老中医王辉萍主任临床应用30余年的经验方健肾汤口服为观察组，以多项临床随机对照试验证实有效、且目前国内SFDA批准唯一治疗“卵巢功能衰退”的专利纯中药坤泰胶囊口服为对照组，观察各组间中医疗效以及生殖激素值的差别，探讨更有效的治疗卵巢储备功能下降的方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015年7月～2016年5月我院妇科门诊诊断为卵巢储备功能下降的患者60例，年龄18～40岁，平均（32.0±5.6）岁，病程2～24个月，平均（8.20±4.48）个月，60例患者随机分为健肾汤观察组和坤泰胶囊对照组，每组30例。该研究经医院伦理委员会批准通过。两组患者治疗前年龄和病程比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

1.2 诊断及纳入标准

1.2.1 西医诊断标准 参照《妇产科学》《实用妇科内分泌学(第2版)》以及《妇产科疾病诊断与鉴别诊断(第2版)》制定：（1）临床表现，月经失调、潮热心烦、心悸、眩晕、失眠等。（2）年龄在18～40岁。（3）月经第2～3天测定血促卵泡素（FSH）、促黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）、血清泌乳素（PRL）、睾酮（T）值（月经紊乱无法确定月经第2～3天的在B超检查双侧卵巢无优势卵泡时测定上述血激素值），如10mIU/mL＜FSH＜40mIU/mL或FSH/LH＞3.6，伴或不伴雌激素值下降即可诊断为卵巢储备功能下降。

表2 健肾汤对卵巢储备功能低下患者的中医症状评分标准

表1 健肾汤组与对照组治疗前年龄与病程比较（）

表1 健肾汤组与对照组治疗前年龄与病程比较（）

组别 n 年龄（岁） 病程（月）观察组 30 32.10±5.55 8.40±4.59对照组 30 31.93±5.72 8.00±4.58 t 0.114 0.338 P 0.909 0.737

1.2.2 中医诊断标准 参照《中药新药临床研究指导原则》肝肾亏虚证和阴虚证的标准制定，主症：月经周期紊乱、经量少或经期长，经行色红质稠，心烦，口干。次症：（1）腰酸；（2）潮热；（3）心烦；（4）心悸；（5）头晕耳鸣；（6）乏力；（7）失眠等；舌苔脉象：舌红或淡红，少苔，脉沉细或细数；主症两项加上次症（1）必备，次症两项以上者，结合舌脉可辨证为肝肾阴虚型。

1.2.3 纳入标准 （1）18岁≤年龄≤40岁；（2）根据诊断标准确诊为本病；（3）未曾使用其他药物进行治疗；（4）愿意配合完成研究者。

1.2.4 排除标准 （1）年龄＞40岁或＜18岁；（2）近3月内曾用激素类药物治疗；（3）卵巢先天性发育异常所致原发性闭经；（4）合并生殖器官器质性病变；（5）因各种原因中途退出或未按规定配合研究导致无法判断疗效者。

2 方法

2.1 治疗方法

观察组30例患者每日服健肾汤早晚各1次，药物组成：仙灵脾15g、熟地10g、葫芦巴10g、黄精15g、续断15g、菟丝子15g、黄柏9g、丹皮9g、当归10g、白芍10g、川芎9g、党参15g；对照组30例患者每日口服坤泰胶囊一天3次，一次4粒；药品规格及厂家：坤泰胶囊（0.5g×48粒/盒，贵阳新天药业股份有限公司，Z20000083）。3个月经周期为1个疗程，两组均治疗1个疗程后进行中医疗效评价及生殖激素值（FSH，LH，E2）比较，观察期间不得服用任何其他有调经作用的药物。

2.2 主要观察指标及疗效评定标准

2.2.1 中医症状评分标准 参照2002年国家药品监督管理局发布的《中药新药临床研究指导原则》，见表2。

2.2.2 中医疗效评定标准 疗效标准参照《中药新药临床研究指导原则》以及《中医妇科学（第7版）》的相关标准进行制定。计算公式如下：疗效指数（n）=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%；治愈：所有症状均消失，n≥95%；显效：所有症状均有明显好转，70%≤n＜95%；有效：所有症状均略有改善或部分症状有明显好转，30%≤n＜70%；无效：所有症状基本无改善甚至某些症状有所加重，n＜30%。

2.2.3 治疗前后血生殖激素值观察 于月经的第2～3天（或经B超提示双侧卵巢未见优势卵泡，即最大卵泡直径≤8mm时)，清晨空腹抽血检测生殖激素，记录FSH、LH、E2数值。

2.3 统计学处理

表3 健肾汤组与对照组治疗后的中医疗效评价[n（%）]

表4 健肾汤组与对照组治疗前后血FSH、LH、E2的变化（）

表4 健肾汤组与对照组治疗前后血FSH、LH、E2的变化（）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.01

组别 FSH（mIU/mL） LH（mIU/mL） E2（Pg/mL）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 17.96±6.99 12.91±6.08* 9.04±5.78 5.7±1.99* 31.55±15.56 52.40±19.62*对照组 17.24±8.23 13.08±7.11 9.56±5.07 6.81±3.13 32.24±17.94 48.97±16.90 t 0.365 2.058 0.361 0.916 0.161 1.013 P 0.717 0.043 0.719 0.367 0.873 0.319

3 结果

3.1 中医临床疗效比较

治疗组30例中临床治愈7例，显效15例，有效6例，无效2例，总有效率达93.3%；优于对照组的总有效率76.7%，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

3.2 两组治疗前后血激素值比较

治疗前，两组FSH、E2、LH 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组FSH、LH水平均较治疗前降低（P＜0.01），E2水平均较治疗前升高（P＜0.01）；健肾汤组治疗后FSH水平的降低较对照组明显，其差异有统计学意义（P＜0.05）,但两组治疗后LH、E2的变化无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

4 讨论

随着生活环境、工作压力的改变，卵巢储备功能下降的发病率逐年上升，许多年轻女性出现卵巢储备功能下降，本病常导致月经后期、月经量少、不孕、流产以及潮热、心烦等类围绝经期症状，直接影响到女性的生活质量和生殖健康。因此，如何有效改善卵巢储备功能，是当今学界研究的热点和难点之一。西医对于本病的病因尚未明确，初步认为与遗传因素、酶缺乏、促性腺激素及其受体异常、自身免疫损伤、卵巢破坏性因素等均有一定的相关性[2]。有些研究发现卵巢囊肿手术可能造成卵巢储备下降，而且不同术式可能会对卵巢储备功能造成不同的影响[3]，国外研究认为本病可能与小基因的变异有关[4]，西医的治疗主要是激素疗法，对有生育要求的女性进行促排卵治疗等。激素疗法虽然可以改善患者的类围绝经期症状，建立周期撤退性出血，但可增加乳腺癌、子宫内膜癌等疾病的发生率，长期用药的安全性及疗效性还有待进一步研究。中医古籍中并没有“卵巢储备功能下降”“卵巢早衰”之名。从本病的临床特点看，与古籍中的“血枯”“血隔”“月经后期”“不孕”“月经过少”等相类似。纵观相关文献，中医对本病的认识主要归结于肾虚精亏，中医认为，“肾藏精，主生殖”，肾精充足是肾-天癸-冲任-胞宫生殖轴功能稳定的前提条件。《傅青主女科》云：“冲任之本在肾”，肾精是化生血液的基础，是月经产生的先决条件。肾精亏虚可致天癸不能正常充盈或过早耗竭，冲任失调，肾-天癸-冲任-胞宫生殖轴失衡，从而导致闭经、不孕、月经过少、月经后期等。中医在治疗卵巢储备功能下降方面有独特的优势，主要表现在其方法灵活多样，治疗上个体化，远期效果好，副作用也较小[5-6]。中西医治疗在临床上各有优势，有研究[7]显示中西医结合疗法，在激素替代治疗基础上加上中药治疗，对月经情况的改善见效快，可减轻长时间服用激素的副作用，提高临床疗效及治愈率，研究表明中药治疗对垂体促性腺激素的作用持久[8]，长时期停药后仍然疗效明显，因此相对西医来说，中医对于本病的治疗有相当大的潜力和发展前景。

本研究中的健肾汤为我院王辉萍主任多年临床经验的总结，王老认为本病患者多属肝肾阴虚，治疗时应以调补肝肾为主，肝主疏泄，亦藏血，肝脏的疏泄与藏血功能相辅相成，共同维持贮血与调节血量的作用；肾为先天之本，肾精即肾阴，肾气即肾阳，又称“命门火”，是人体生长发育和生殖功能的根本，肾气盛，才有促生月经和孕育的功能。健肾汤是在二仙汤和四物汤的基础上化裁而成。本方从调补肝肾入手，以仙灵脾、熟地为君，配伍菟丝子、葫芦巴、续断、黄精补肝益肾，当归、白芍养血柔肝，丹皮、黄柏滋阴清肝，党参益气助阴血的滋生。全方共奏补益肝肾、益气养阴之功效，肝血充足、肾气充盈，则有助“肾－天癸－冲任－胞宫”性腺轴的功能稳定，恢复机体阴阳动态平衡，从而促进卵泡的发育，改善卵巢储备功能。本方临床应用近30年，使数千人次受益。研究中选用了坤泰胶囊作为对照，坤泰胶囊是目前国内SFDA批准唯一治疗“卵巢功能衰退”的专利纯中药，具有循证医学证据支持（6项随机对照临床试验），临床有多项研究[9-13]证实坤泰胶囊对DOR有较好的疗效，文献显示坤泰胶囊能改善卵巢储备功能下降患者的内分泌水平，作用与激素替代疗法相当，能有效缓解患者的临床症状，疗效与激素替代疗法有等效性，且治愈率优于激素替代疗法[14]。对于妇产科医生来说，临床最实际可行的评估卵巢功能的指标即为血清基础FSH[15]，可反映卵巢储备功能下降程度，一般国内理想水平为低于10IU/L，超过10IU/L即提示卵巢功能异常[16]，本文结果表明健肾汤在降低患者FSH水平上优于坤泰胶囊，在改善患者中医症状方面也较坤泰胶囊效果更为显著，说明健肾汤在改善卵巢功能及改善患者症状上均优于坤泰胶囊。究其原因，坤泰胶囊的处方源于东汉张仲景《伤寒论》所载“黄连阿胶汤”，主要成分为熟地、白芍、黄连、阿胶、茯苓、黄芩，其主治为肾阴虚引起的诸证，故《伤寒论》云该方用于治疗“少阴病，得之二、三日以上，心中烦，不得卧”，本研究也显示对照组主要对失眠、烦躁、潮热等有较好的疗效。而王老的健肾汤在补肝肾的诸药中加入了益气的党参，取固本培元之意，增强人体的正气，在补血活血的四物汤中加入补肾阳的仙灵脾、葫芦巴以及补肾阴的丹皮、黄柏、黄精等，阴阳双补。现代多篇研究证明补肾活血药可能通过促进卵母细胞的生成，抑制FSH的分泌与合成，从而改善卵巢功能[17-19]，健肾汤中兼具补肾和活血的诸药，可能因于上述文献所述机制，故作用于DOR患者收到了比单纯补肾阴的坤泰胶囊更好的中医临床疗效，本研究中显示健肾汤在月经量量色的改变以及心悸、乏力等症状的改善上比坤泰胶囊更突出。研究结果中健肾汤对于降低FSH的作用更显著，也间接说明其对于卵巢功能的恢复可能优于与西药作用相当的坤泰胶囊。综上所述，健肾汤在临床应用中效果显著，已使数千患者受益，值得进行更进一步的研究推广，使更多DOR患者得到更有效的治疗。

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Clinical study of JanShen decoction in the treatment of decreasing ovarian reservation

TIAN Tian HU Ping
Department of Gynecology,Traditional Chinese Medicine Hospital of Pudong New Area,Shanghai 201299,China

ObjectiveTo compare the curative effect of JanShen decoction and Kuntai capsule in the treatment of decreasing ovarian reservation(DOR),and explore a more effective therapy for this kind of disease.Methods60 confirmed cases form July 2015 to May 2016 in Our hospital were randomly divided into observation group and control group.The total effect and the Chinese symptoms of the two groups were analyzed.The change of follicle stimulating hormone(FSH),luteinizing hormone(LH),estradiol(E2) in two groups were also observed and compared.ResultsThe level of FSH,LH were significantly declined after treatment in both groups (P＜0.01),and the level of E2were increased after treatment in both groups(P＜0.01),the decline of FSH in JanShen decoction group was more significantly than control group(P＜0.05),but the variation of LH and E2were no significantly differences compared to the control group(P＞ 0.05).The curative effect of traditional Chinese result the total effective rate of JanShen decoction(93.3%) was statistically higher than that in control group(76.7%) (P＜ 0.05).ConclusionJanShen decoction had a better traditional chinese curative effect than Kuntai capsule which is a clinical recognized effective drug in the treatment of DOR,and it also had a better effect in the decline of FSH than Kuntai capsule,therefore it had a very good curative effect in the treatment of DOR,and worth of a further studying and extending.

Decreasing ovarian reservation;JanShen decoction;Kuntai capsule

R271.9

A

2095-0616（2016）21-18-04

2016-10-11）

上海市浦东新区中医药事业发展专项资金“院内制剂和经验方规范化临床验证”项目（PDYNZJ2015-11）。