TLR4炎症信号通路在高血压中的研究进展※

程啸竹董昌武濮燕屏（　安徽中医药大学研究生部，合肥　230038；2 安徽中医药大学中医临床学院，合肥　230038）

TLR4炎症信号通路在高血压中的研究进展※

程啸竹1董昌武2*濮燕屏1
（1安徽中医药大学研究生部，合肥230038；2 安徽中医药大学中医临床学院，合肥230038）

随着高血压发病率的逐年提高，对高血压的研究也在不断增加。其中，对于慢性炎症反应在高血压发病中的作用机制，虽没有明确证实，但却是一个新颖并有价值的研究方向。诸多研究资料显示高血压是与免疫密切相关的、低度的全身炎症状态性疾病［1］，高血压的发生、发展以及靶器官的损害，与血管炎症密不可分。因此，对于炎症信号通路的钻研及针对于此的药物的研发非常重要。Toll样受体4是广泛研究的炎症信号通路，以其为靶点来调控血压具有一定的疗效。本文将概述近些年来基于Toll样受体4信号通路对于治疗高血压的研究进展。

高血压；炎症；TLR4；机制研究；眩晕

高血压是一种常见的心脑血管疾病，具有病程长、发展较缓慢的特点，在中医学中属“眩晕”“头痛”等疾病范畴，其发病机制较为复杂。现代研究表明，高血压病人的血液中存在多种炎性因子，炎性因子在多种因素的刺激下，可以让细胞因子失衡，从而形成活化炎症细胞的结果，相应的，多种炎症细胞激活后会产生慢性炎症反应［2］。对此有研究指出炎性细胞激活参与了高血压的形成发展的整个流程，并证明对于高血压患者利用抑制炎性细胞因子生成的药物能有效抑制炎性信号通路，同时达到降压的目的，这样就为高血压及其并发症的治疗提出了新的研究方向［3］。Toll样受体是炎症信号传递的门户蛋白，与相应的配体结合后，引发信号转导，启动多种与炎症反应相关的基因转录，导致炎症介质的释放［4］，Toll样受体4作为介导免疫炎症的Toll样受体家族中的一员，可作为炎症信号传递门户蛋白大量表达在抗原提呈细胞的表面，活化后触发细胞内几条信号传导途径，从而介导炎症反应［5］。现就调控TLR4信号通路达到降压及改善靶器官损害为目的的研究进展综述如下。

1　针对高血压患者不同靶器官损害的研究进展

1.1心脏 对于高血压的发生与发展，不同的靶器官面临着不同的损害。其中，心脏损害是最常见的靶器官损害之一。从现阶段的研究进展来看，炎症信号通路在心血管的相关疾病中地位逐渐加重，与心肌的损伤、修复、重构有着密不可分的联系［6］。谭丽华等［7］发现高血压大鼠出现明显的左室肥厚时，伴有心肌TLR4、NF-κB、TNF-α、IL-6等免疫炎症因子表达的增多，证实了免疫-炎症反应确实参与高血压大鼠左室肥厚的发展。姜华等［8］通过动物实验研究表明在两肾一夹大鼠高血压模型左室重构心肌中TLR4和蛋白表达均明显增高，心肌对损伤刺激的易感性增加，推测TLR4及其介导的免疫炎性反应可能参与了高血压左室重构的发生和发展。宫玉玲等［9］发现高血压病大鼠左室心肌组织中TLR4 和HF-κB的表达水平升高，且两者呈高度正相关，TLR4信号通路的活化可能参与高血压的发病机制。

1.2血管 TLR4信号转导对血压调控的机制主要与TLR4介导内皮细胞炎性损伤及血管反应性增强有关。血管内皮细胞可以合成和释放多种血管活性物质，引起血管平滑肌收缩、舒张，其中较重要的有内皮素、一氧化氮、前列腺素等。高血压能通过促进内皮功能紊乱和动脉斑块形成，使动脉舒缩功能紊乱［10］。多数研究说明炎性反应和内皮功能紊乱血管重构有一定关系，康晓敏等［11］从炎症角度证明了TLR4在ANGⅡ所致小鼠血管重构中的作用，从而为靶向抑制高血压提供了一个新的靶点。Bomfim G F等［12］通过对自发性高血压大鼠的研究发现抑制TLR4可以直接降低血压，缓解血管异常收缩，认为抗TLR4药物对于直接控制血压有重要作用。陈思等［13］发现TLR4与HSP结合，引起血管平滑肌细胞增生、增殖，导致血管重构，促进高血压及靶器官损害的发生与发展。1.3肾脏 原发性高血压引起肾功能的损害发生率逐年增高，成为导致末期肾病的一个重要原因，而高血压肾损害的发病机制尚未明确，有可能与TLR4等炎性通路密切相关［10］。张世魁等［14］研究表明高血压肾损害患者外周血单核细胞TLR4表达及血清TNF-α水平均明显升高，TLR4信号通路天然免疫和炎症反应在高血压肾损害中的重要作用。Wada J等［15］发现糖尿病性肾病的治疗可以用TLR4作为新的分子靶标。

1.4肥胖 众所周知，超重肥胖作为高血压的危险因素之一。减轻体重而降压的机制多种多样，有研究［5］显示，TLR4的表达量直接影响其介导的免疫炎症介质的效应，通过对TLR4与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征合并高血压的关联性研究有助于更明确揭示阻塞性睡眠呼吸暂停综合征合并高血压的实质。

2　基于TLR4信号通路的调控血压药物治疗进展

2.1化学合成类药物对于高血压炎症反应的治疗 最新的2014年美国成人高血压治疗指南指出，血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂仍然推荐用于起始治疗，并且是基于随机对照试验证据推荐的前提下，通过对文献的整理发现，通过干预TLR4信号通路治疗高血压及其靶器官损害的药物主要以血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂为主，体现了肾素－血管紧张素－醛固酮系统阻断剂较新的抗炎性因子作用［10］。汤天凤等［16］证明福辛普利和氯沙坦可下调TLR-4表达水平，抑制NF-κB活化，减少炎症因子生成，治疗高血压肾损伤。赵莉芹等［17］发现坎地沙坦通过一条新的不依赖于血管紧张素Ⅱ1型受体的途径包括TLR4、NF-κB信号通路发挥抗炎效应，保护血管改善动脉血压。研究表明［18］雷米普利可抑制高血压大鼠TLR4的表达，证明了血管紧张素转换酶抑制剂的抗高血压，抗炎症作用可能通过TLR4信号通路达到效果。Wang R P等［19］通过研究发现对大鼠慢性应激后TLR4mRNA的表达能达到高峰，而TLR4拮抗剂依立托仑可阻止其活性，从而减少慢性刺激带来的血压增高的后果。

2.2中药类药物对于高血压炎症反应的治疗 中药在治疗高血压上有着重要的治疗效果，对于中药及其有效成分调控血压的机制研究也逐渐增多。中药以及他的有效成分有着物美价廉、安全可靠的优点。在临床上，中药可以和化学合成药共同作用，控制、治疗高血压疾病。目前，对于此研究较热门的是中药对于炎症信号通路TLR4的干扰。叶伊琳等［20］证明了肉桂通过下调TLR4受体水平，减弱炎症反应，改善肥胖性高血压的肥胖及高血压症状。张竞之等［21］证明了丹皮酚作为TLR4、NF－κB活化抑制剂，调控细胞内TLR4、NF－κB的表达，减轻炎症反应及免疫紊乱的效果，可能是高血压的分子药理作用机制。也发现丹皮酚可通过抑制其表达保护血管内皮细胞损伤，TLR-NF-κB信号途径介导的炎症反应和免疫紊乱是高血压损伤的机制之一［22］。成俊等［23］发现银杏叶提取物能减弱阻塞性睡眠呼吸暂停综合征并高血压大鼠脂肪组织TLR4的表达，对阻塞性睡眠呼吸暂停综合征并高血压大鼠血压有明显的降压作用。左可可等［2］研究表明桑蒺合剂可改善肝火亢盛夹痰证高血压病患者的临床症状，减少外周血单核细胞表面TLR4及炎性因子的表达，在一定程度上抑制免疫与炎性反应。黄汉超等［24］发现六君丹参颗粒可下调TLR4的表达，从而抑制炎症反应，修复受损心肌。

3　展望

诸多研究表明TLR4信号通路介导的炎性反应与高血压病的发生发展存在一定相关性，而干预TLR4的表达对于改善血压及相应的并发症有一定的效果［25］。目前，就TLR4信号通路在高血压的发生发展作用，以及具体的作用环节，尚不完全确定，观察TLR4阻断后是否可以抑制高血压的起始和进展，是否可以保护血管内皮和心肾等器官功能等尚需进一步的研究。所以，研究TLR4与高血压的相关性及其基因表达变化，对于我们更全面的了解高血压的发病机制，拓展高血压的治疗思路，延缓高血压患者的靶器官损害，以及临床治疗中抗炎作用降压药的选择十分重要。当前，我们还需要进行深入的研究和探索，也希望在未来能对TLR4信号通路了解更全面，对于临床疾病的治疗更具有指导意义。

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The Research Progress of TLR4 Inflammation Pathway on Hypertension

CHENG Xiaozhu1，DONG Changwu2，PU Yanping1
（1.Graduate School，Anhui University of Chinese Medicine，Hefei 230038，China；2.Clinical College of Traditional Chinese Medicine，Anhui University of Chinese Medicine，Hefei 230038，China）

As the incidence of hypertension increased year by year，the study of hypertension is also growing.From now on，we can't clearly make sure the role of chronic inflammation on the pathogenesis of hypertension mechanism，but it is a new and valuable research direction.Recent research showed that hypertension is closely related to immune and chronic inflammation，as well as the occurrence and development of hypertension and target organ damage.So，this research has a significant impact on human health and drug discovery.As an inflammatory signaling pathway，TLR4 have certain effect on the control of hypertension.This article will summarize the research progress of TLR4 in the treatment of hypertension in recent years.

hypertension；inflammation；TLR4；mechanism research；vertigo

10.3969/j.issn.1672-2779.2016.15.065

1672-2779（2016）-15-0146-03

安徽高校自然科学研究重点项目（No：KJ2015A097）

dcw1018@aliyun.com

（本文编辑：李海燕 本文校对：汪 莉2016-04-26）