安瓿小容量注射剂可见异物的来源及控制措施

杨 桦



安瓿小容量注射剂可见异物的来源及控制措施

杨 桦

【摘要】可见异物是安瓿小容量注射剂生产过程中极难控制但又必须重点关注的问题。若注射剂中不慎混入可见异物，便会经由静脉注射直接进入人体，造成血管炎、血栓、微血管阻塞等病症，极大地危害人体健康。本研究拟分析安瓿小容量注射剂可见异物的来源，提出安瓿小容量注射剂可见异物的控制措施，以提高安瓿小容量注射剂的生产质量，杜绝用药安全事故。

【关键词】安瓿；小容量注射剂；可见异物；控制措施

江苏万邦生化医药股份有限公司，江苏徐州 221000

安瓿小容量注射剂可见异物是指掺杂于注射液中，在特定条件下仅凭肉眼即可观察到的一类不溶性杂物，其粒径一般＞50 μm[1]。本研究拟分析安瓿小容量注射剂可见异物的来源，提出安瓿小容量注射剂可见异物的控制措施，以提高安瓿小容量注射剂的生产质量，杜绝用药安全事故，现报道如下。

1 安瓿小容量注射剂可见异物控制的必要性

安瓿小容量注射剂是医院进行临床抢救或重症治疗时必不可少的药品，一般由于其直接通过静脉方式给药，因此药效迅速而可靠，可以用于药物定时、定向治疗。近年，因安瓿小容量注射可见异物超标而引发的医疗事故时有发生，不仅对医患关系造成了极大的伤害，也使制药企业陷入严重的经营危机。

安瓿小容量注射剂中的可见异物按其溶解性分为可溶性和不可溶性两类，其中可溶性可见异物主要是在过饱和情况下经降温后结晶析出，此类可见异物于适宜温度下溶解后便不会影响药剂的正常使用。不可溶性可见异物主要是指白块、玻璃屑、纤维等，这些可见异物一般属于生产过程中带入的外源性物质，严重污染了药品质量，还有可能引起患者发热、虚脱、血管炎、血栓、微血管阻塞等症状，甚至导致死亡[2]。因此，制药企业在安瓿小容量注射剂生产过程中必须加强可见异物控制。

2 安瓿小容量注射剂可见异物的来源分析

2.1 原辅材料 原辅材料是影响注射剂质量的关键因素，原辅材料级别应当满足相应的要求，如药用级、注射级等。原辅材料中用量最大的原料是水，水中往往含有钙、镁、铁等离子，在某些情况下还会产生一些络合离子，使水中呈现白点状杂质；管道、贮罐等长时间与水接触后，会向水中释放一些金属离子或高分子链，产生白点、絮状物等[3]。

2.2 包装材料 安瓿玻璃的材质及质量均会对注射剂中可见异物的控制造成影响。目前，国内普遍采用由低硼硅玻璃制成的安瓿，一些注射剂药液pH值通常偏酸或偏碱，产品经长期放置后，药液与低硼硅材质的安瓿会发生细微的反应，导致药液中产生白点、白块等可见异物，严重者甚至会产生脱片现象。此外，安瓿瓶体由于在制造过程产生的破损、毛口、裂纹等问题，也是增加产品中可见异物的因素之一。

2.3 生产设备 小容量注射剂中最常见的玻璃碎屑异物多是在洗、烘、灌生产过程中产生的。由于设备自身的设计缺陷以及在生产过程中设备运行不顺畅导致的炸瓶、倒瓶等现象，均可能将玻璃碎屑等可见异物带入产品中。此外，安瓿瓶经过高温经灭菌工序后很可能产生一些玻璃碎屑[4]。

在药液配制过程中，过滤系统的安装过程也可能将异物带入药液中。另外，过滤系统使用滤器的质量、与药液的相容性等因素也会对药品中的可见异物带入产生影响。

3 安瓿小容量注射剂可见异物的控制措施

3.1 原辅材料 首先，必须对各种原辅材料进行检查，在确认其药用级、注射级满足工艺要求后方可投入使用。其次，一些注射剂在料液配制过程中会用活性炭来吸附杂质和热源，根据药品的工艺特性在配制时选择加入适量的活性炭，也是有效控制可见异物产生的方法之一。

3.2 包装材料 在选择玻璃容器时，应注意选择以下特点的玻璃容器：①优良的耐热性，较低的膨胀系数，不会轻易发生爆裂；②熔点不宜太高，以便于熔封；③不得有砂砾、麻点及气泡；④良好的物理强度，不易在生产、运输、存储过程中出现破损、碎裂，并能够承受热压灭菌环境；⑤良好的化学稳定性，不会与其内的注射液发生化学反应；⑥药品生产企业应选择可靠的供应商，做好供应商审计工作，控制好包装材料的质量。

3.3 生产设备 首先在生产设备的设计及制造阶段，应充分考虑药品生产的特性进行合理设计和制造。例如：对于洗瓶机的设计，由于大部分厂家使用的国产包材洁净度低，为达到清洗效果，在设计洗瓶机时，如增加超声波清洗功能将有助于提高瓶体的清洁度；对于隧道烘箱的设计，除预热段、加热段、冷却段的高效和压差等传统的设计以外，还应考虑网带的可清洁性及与侧边网带运行时的同步功能，尤其是在侧边网带和底网带连接处的缝隙，应贴合紧密，避免安瓿隧道烘箱运行过程中受到挤压后出现炸瓶；导致产生玻璃碎屑等异物最主要的是传动系统的设计，从洗瓶机到隧道烘箱、隧道烘箱的网带、隧道烘箱到灌装、熔封完成，传动系统的柔和、相互匹配性以及细节上的精细打造是减少生产过程中炸瓶、倒瓶的关键因素，因此应在设计及制造阶段充分考虑。

其次在设备操作方面，应先挑出破损的瓶子，洗瓶时调整好喷针的位置和角度，尽量降低洗瓶破损率。瓶子在通过隧道烘箱前，应保证隧道烘箱及网带清洁，在生产运行时，不仅要调节隧道烘箱各段的压差梯度，还要调整好网带速度，使网带速度与洗瓶机的速度同步，并略低于灌封速度，避免因挤压而导致破损。产品在灌装、熔封时，灌装针头灌注料液的行程时间应与灌装速度相匹配，同时需调整好针头的对中位置，避免针头在灌装料液时擦碰瓶壁而产生玻璃碎屑。

最后在选择与料液直接接触的罐体、管道、容器具和过滤系统时，应采用无腐蚀、无吸附、无释放颗粒的材质。料液配制的罐体和相应的传输管道基本上都是316 L不锈钢制造。对于部分移动罐体的连接，也应采用卫生级别硅胶材质的管道。过滤料液滤膜也需从产品特性出发，如选用聚醚砜、聚偏二氟乙烯、聚丙烯等惰性材质构造的滤芯，以确保对药品料液无吸附、无释放、有良好的兼容作用。

3.4 环境因素 环境因素对注射剂产生的可见异物主要是纤维、白点、色点等。为达到以上药品生产环境的控制要求，空气净化系统的设计成为关键因素。在设计时，考虑初、中、高效过滤器的匹配和净化能力，合理地设计不同洁净区之间的压差梯度、不同功能房间的压差梯度以及洁净区内气流流向和风速是保证环境的重要方面，也能够有效减少产品可见异物的污染。例如：核心灌封区至少设计为在C级背景下的A级区域；A级区域的层流风速足够大，能够充分保护到产品灌装的操作台面；灌封房间的压差相对于其他房间为正压；在一些清洁后的生产器具操作区域安装百级层流罩，以保护清洁好的容器不受微粒的污染等。

除设计合理的空气净化系统外，洁净区的日常清洁和卫生维护也是控制生产环境的重要手段。对洁净区定期进行清洁、消毒，对于核心灌封区环境的清洁和消毒应先将消毒液过滤后再使用，避免带入新的颗粒污染环境，从而污染产品。同时在生产期间，应定期做好空调系统的检测与维护等，确保环境整洁，消除环境因素的影响。

3.5 人员因素 首先，应严格控制进入洁净室的人员数量，无关人员、闲杂人等严禁进入。其次，所有进入洁净室的人员必须按规定穿戴好洁净服与口罩等专用服饰。最后，应加强对人员的技能培训，使其能够熟练进行各项操作，尤其是注射剂产品生产的核心灌装区，规范操作动作要领，严格按照操作步骤进行操作。

4 结束语

安瓿小容量注射剂是我国各级医疗诊所常用的药物剂型之一，广泛应用于各种疾病的临床治疗，为保障人们的生命健康发挥了重要作用。本研究从药品生产制造的角度分析了安瓿小容量注射剂药品中可见异物产生的来源和基本控制方法，希望能控制好药品生产、储存、运输等各个环节，以最大限度地控制注射剂药品中的可见异物混入，有效确保安瓿小容量注射剂的质量。

参考文献

[1] 徐艳龙,杨金丰,张颖.《中国药典》2010年版可见异物检查法方法研读[J].科技创新导报,2010(33):242-242.

[2] 沈红宾.小容量注射剂可见异物来源及控制方法[J].北方药学,2011,8(7):76-77.

[3] 吴贵海.小容量注射剂可见异物影响因素和预防措施[J].中国科技投资,2014(3):521-512.

[4] 李晓瑞,刘少琴,马振嗣,等.小容量注射剂可见异物影响因素分析和处理措施[J].亚太传统医药,2011,7(9):203-204.

Source and Solving Methods of Visible Foreign Matters in Small Volume Injection Ampoule

Yang Hua

【Abstract】Visible foreign substances is extremely difficult to control in the production process of small volume injection, but we must pay attention to the problem. Because the visible foreign substances accidentally mixed into the injection,it will directly enter into the body via intravenous injection,caused by vasculitis,thrombosis and micro vascular occlusion disorder,greatly endangering the health of human body.In view of this,the paper analyses the source of visible foreign substances in the small volume injections,puts forward the control measures of visible foreign substances in the ampoule small volume injection,in order to improve the production quality of the ampoule small volume injection,eliminate the safety accident.

【Key words】Ampoule;Small volume injection;Visible Foreign Matter;Control measures

【中图分类号】TQ460.6

【文献标志码】A 【DOI】10.12010/j.issn.1673-5846.2016.03.006