糖尿病前期药物治疗现状

董静莲，张会敏

(1.天津市红桥医院，天津 300131； 2.天津市佳园医院，天津 300134)

糖尿病前期药物治疗现状

董静莲1，张会敏2

(1.天津市红桥医院，天津 300131； 2.天津市佳园医院，天津 300134)

糖尿病前期是2型糖尿病的重要阶段，包括空腹血糖受损和糖耐量减低。我国糖尿病前期发病率达到15.5%，如不及时给予干预治疗，很快就会发展为糖尿病和心脑血管的并发症。其发病机制为胰岛素抵抗、β细胞分泌缺陷和慢性炎症。该病治疗主要包括生活方式干预即饮食和运动治疗，是治疗的基本措施，药物干预包括双胍类药物、糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、格列奈类、GLP-1受体激动剂等药物。AACE的专家共识认为，高危的糖尿病前期患者可以在生活方式干预的基础上加药物治疗，同时要控制血脂、血压、抗凝及抗血小板治疗。

糖尿病前期，空腹血糖受损，糖耐量减低

糖尿病前期(prediabetes)又称糖调节受损(IGR)[1]，是发生2型糖尿病的重要阶段，包括空腹血糖受损(IFG)、糖耐量减低(IGT)或二者并存，IFG主要表现为空腹血糖升高，IGT主要表现为餐后血糖升高。

1 流行病学

目前全球糖耐量损害的患者约有2.8亿，2025年将达到3.96亿[2]。2007—2008年中国糖尿病患病率调查显示，中国20岁以上成人糖尿病患病率为9.7%，而糖尿病前期的患者高达15.5%[3]。一项前瞻性流行病学研究证实，50%IGT个体最终将发展成为糖尿病。2010年糖尿病诊疗指南指出，糖尿病前期的诊断目的在于强调被诊断人群发生糖尿病的高风险性，不应将糖尿病前期视作一种疾病，而应视作糖尿病和心血管疾病的危险因素[4，5]。IGR是糖尿病发生过程的必经阶段，如不采取措施，IGR患者可能在4～7年内有15%发展成为糖尿病[6]。IGR是糖尿病的高危人群，其高发人群是男性、中年、受教育程度低、有糖尿病家族史。研究显示IFG、IGT是发展为糖尿病及心血管病变的危险因子和标志，是心脑血管病的高发人群[7]，如果不给予足够的干预措施，则其大部分最终发展为糖尿病。

2 发病机制

IFG以肝胰岛素抵抗为主，β细胞以基础分泌和早相缺陷为主，IGT以肌肉胰岛素抵抗为主，β细胞以早相和晚相缺陷为主。糖尿病的并发症特别是大血管的并发症在糖尿病前期即糖调节受损阶段就已经开始。对糖尿病前期的病理生理学研究显示[8]，明显增高的胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能缺陷是导致该阶段血糖代谢异常的主要原因。糖尿病前期的出现标志着糖尿病和心血管的危险性将会明显增加。赵冬等[9]对100例糖尿病前期人群进行高敏C反应蛋白及胰岛素抵抗指数变化的研究发现，高敏C反应蛋白和胰岛素抵抗在动脉粥样硬化中均起重要作用，胰岛素抵抗可能加重了糖尿病前期患者的慢性炎症状态，促进了动脉粥样硬化的形成。

3 治疗

在糖耐量受损阶段就对其进行积极的治疗，即生活方式干预及药物干预，可减少患者远期并发症的发生。大庆糖尿病前期研究20年随访发现，92.8%的未进行干预的IGT个体进展为2型糖尿病[10]，并且在糖尿病诊断之前，心血管事件风险已显著增加[11，12]，结果表明IGT干预治疗是2型糖尿病一级预防的关键。改变生活方式即饮食治疗和运动治疗，是治疗糖尿病前期的基石，作为一项基础的治疗方法，适用于每位患者，尽管体质量减轻，仍有40%～50%的IGT受损者发展成2型糖尿病，因此单靠生活方式干预不能彻底预防糖尿病的发生。

药物干预：虽然改变生活方式对减少糖尿病前期患者的糖尿病发病率确实有效，但糖尿病风险只下降了50%～60%，提示很大一部分个体单靠改变生活方式干预来预防糖尿病远远不够，早期的药物干预变得十分重要。研究显示这个时期治疗药物包括双胍类药物、糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、格列奈类、GLP-1受体激动剂等。

3.1 双胍类药物 二甲双胍作为治疗糖尿病前期的药物已被越来越多的循证医学证实。2008年ADA指南提出二甲双胍可以用在高风险人群(IFG合并IGT加上其他风险因素)及肥胖且超过65岁人群2型糖尿病的防治。有循证医学的证据表明，二甲双胍不仅是糖尿病的治疗药物，而且在2型糖尿病一级预防中显示出良好效果。DPP研究显示，二甲双胍干预每年可使IGT转化为糖尿病的风险下降38%。其作用机理：增加组织的胰岛素敏感性、促进外周组织对葡萄糖的摄取、抑制肝脏的糖异生和糖原分解、减少肝糖输出、抑制葡萄糖吸收和促进外周组织对葡萄糖的利用[13，14]。二甲双胍还可改善外周组织胰岛素的抵抗，其机理可能为促进葡萄糖氧化和糖原的合成[15]。ADA共识声明建议在高风险IGT个体中应用二甲双胍药物干预。二甲双胍除具有降糖作用外，还可改善胰岛素抵抗、控制体质量、降低血压、改善脂代谢和减轻2型糖尿病的高凝状态，其心脏的保护作用可降低心血管疾病的发病率和病死率。国内研究显示，IGT人群每年糖尿病自然发病率为11.6%，一般生活方式干预治疗每年糖尿病发病率为8.2%，二甲双胍干预治疗每年糖尿病发病率为4.1%，表明二甲双胍能够降低IGT人群糖尿病的发病率[16]。二甲双胍还可以降低体质量指数、空腹及餐后胰岛素水平，改善HOMA指数[17，18]。季晓珍等[19]对176例糖尿病前期患者采用二甲双胍治疗观察2年，发现血糖明显降低，血清C反应蛋白(CRP)水平也明显降低，胰岛素敏感性明显改善，78.85%糖耐量转为正常。汪四虎等[20]对35例糖尿病前期患者采用二甲双胍治疗3个月，发现胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)降低，空腹血糖、空腹血胰岛素降低，内皮依赖性血管舒张功能(FMD)和炎症标志物明显改善。二甲双胍的主要不良反应是胃肠道症状，一般是剂量依赖性且为一过性。

3.2 α-糖苷酶抑制剂 一项大型的研究证实，在IGT阶段α-糖苷酶抑制剂阿卡波糖可有效降低新发糖尿病的风险25%[21]，降低IGT患者心肌梗死风险91%，降低任一心血管事件风险49%[22]，并且阿卡波糖是全球唯一拥有IGT适应证的口服降糖药。STOP-NIDDM显示阿卡波糖可以降低冠心病的发生风险。STOP-NIDDM研究证实伏格列波糖可减少IGT发展成2型糖尿病。α-糖苷酶抑制可增加肠促胰素分泌，改善β细胞功能，可部分解释对葡萄糖稳态维护的有利作用，通过改善肠道微生物环境，α-糖苷酶抑制也能对葡萄糖产生有利影响，可能具有降低心血管疾病发生风险的潜在作用，通过抑制餐后血糖进而抑制心血管危险因素，包括高血压、高血脂、肥胖以及改善氧化应激、胰岛素抵抗，保护血管内皮功能[23，24]。

3.3 噻唑烷二酮类 其减少糖尿病前期的证据更多，噻唑烷二酮类药物为高选择性过氧化物酶体增殖剂，激活r(PPAr)激动剂，通过提高组织对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗，间接起到保护β细胞的作用。DREAM研究表明噻唑烷二酮类药物可逆转血糖代谢异常的进程，促进患者的血糖恢复正常[25]。该研究共纳入全球21个国家的5269例>30岁的IFG和IGT者，患者在14～20 d的安慰剂导入期后，随机接受罗格列酮8 mg/d或安慰剂以及雷迷普利(15 mg/d)或安慰剂治疗，结果显示，每1 000例糖耐量异常者或空腹血糖受损者服用罗格列酮治疗3年，可预防144例新发糖尿病。在DRZAM研究中，罗格列酮可减少62%IGT转变为2型糖尿病，在ACTNOW中，吡格列酮(45 mg/d)可减少72%的IGT转变为2型糖尿病。内脏肥胖被认为是IGT、T2DM和心血管疾病的一个主要危险因素，刘亚军等[26]对2型糖尿病或糖耐量减低患者采用吡格列酮治疗16周后，发现吡格列酮能减少内脏脂肪量及其代谢活性。内脏脂肪增强的炎症反应可能诱发胰岛素抵抗作用的恶性循环和增加心血管疾病的风险，吡格列酮能改善胰岛素抵抗和高血糖，同时有抗氧化和抗炎特性，是一种具有多效性作用的药物。

3.4 格列奈类 葡萄糖诱导的胰岛素第一时相分泌受损是胰岛β细胞功能障碍的早期标志之一[27]，研究表明[28]，胰岛素第一时相分泌消失在IGR阶段已经存在，是造成IGT、T2DM早期餐后高血糖的主要因素。积极控制HbA1c可能对改善胰岛细胞第一时相分泌、延缓IGR和糖尿病进程具有重要意义。格列奈类是一类非磺酰脲促胰岛素分泌剂，通过作用于胰岛β细胞上ATP依赖的钾离子通道的相应受体，直接刺激胰岛素释放，提高体内胰岛素的水平来降低糖尿病患者的高血糖[29]。那格列奈由于不含有SUs的磺脲基团，刺激胰岛素释放相对快而短暂，可明显改善胰岛素早相分泌，从而降低餐后血糖，改善HbA1c。王少真等[30]对糖尿病前期伴非酒精性单纯性脂肪肝采用罗格列酮联合小剂量二甲双胍和那格列奈治疗发现，小剂量的那格列奈用药后15 min可恢复接近人体正常状态的初相胰岛素分泌，可控制餐时血糖高峰，不发生低血糖，并起到保护胰岛β细胞的作用。NAVIGATOR研究中，评价了那格列奈、缬沙坦二者联合干预在IGT人群中的作用，结果表明，IGT患者在生活方式改善基础上(包括饮食调整、锻炼以及体质量减轻)缬沙坦治疗能进一步预防新发糖尿病14%(P<0.001), 那格列奈对新发的糖尿病心血管事件无明显的预防趋势。格列奈类降糖药物(如那格列奈)和具有改善胰岛素抵抗的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂缬沙坦可能会成为新的用于糖尿病预防的药物。

3.5 GLP-1受体激动剂 进行性胰岛素缺乏是正常人进展为IGT再到2型糖尿病过程中高血糖的原发性改变。GLP-1是潜在的胰岛素促泌剂，促泌作用是葡萄糖依赖性，低血糖风险小，增加β细胞功能，促进体重减轻，可能成为IGT合理的干预药物。LEAD研究显示，利拉鲁肽的早期启用对β细胞的保护作用更大，在糖尿病前期β细胞的功能已经受到损害，到糖尿病确诊时，50%β细胞功能已经丧失，在肥胖的非糖尿病人群中，每日1次利拉鲁肽可降低体质量和减少IGT转变为2型糖尿病，还可显著降低总胆固醇及甘油三酯水平，减少内脏脂肪，降低心血管事件的风险[31]。

3.6 普伐他汀 该药可减少糖尿病高危患者的心血管事件，还可减少新发糖尿病[32]。

3.7 奥利司他(赛尼可，一种减肥药) 作为一种小肠脂肪酶抑制剂可减少30%脂肪吸收，荟萃分析表明[33]，其可降低61%糖尿病的发生，并逆转72%IGT恢复为正常的糖耐量。

到目前为止，有证据支持用于糖尿病前期的药物包括二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂和噻唑烷二酮类药物，而格列奈类、肠促胰素和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂则需大型前瞻性研究证实其效果。目前全球对于糖尿病前期是否使用药物存在争议，有专家建议限于高危患者或其他治疗手段无效的人群中使用药物。AACE的专家共识认为，高危的糖尿病前期患者可以在生活方式干预的基础上加药物治疗。

糖尿病前期的患者往往有多种代谢危险因素，在控制血糖的同时要控制血脂、血压、抗凝及抗血小板治疗，糖尿病前期的患者，血糖、血脂、血压与糖尿病控制目标一致。

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2015-10-15

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