替莫唑胺在颅内肿瘤中的治疗进展

孙 梅

(天津市环湖医院，天津 300060)

替莫唑胺在颅内肿瘤中的治疗进展

孙 梅

(天津市环湖医院，天津 300060)

替莫唑胺是一种咪唑四嗪类烷化剂。作为抗肿瘤药物，替莫唑胺具有脂溶性强、易透过血脑屏障的特点，临床已作为治疗颅内肿瘤的一线药物。本文就替莫唑胺在颅内肿瘤治疗中的使用、进展、与其他化疗药物包括靶向制剂的联合应用，该药的耐药机理以及基因组学上的相关性进行了总结。

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替莫唑胺(temozolomide,TMZ)是近年来用于治疗颅内肿瘤的一种常规化疗药物，作为一种新型咪唑四嗪类烷化剂，其分子量小、具有较宽的抗肿瘤谱、亲脂性、能够通过血脑屏障等特点，临床口服后能够迅速吸收，与其他药物不存在叠加毒性，口服给药后脑组织内药物浓度能够达到血液药物浓度的30%～40%，生物利用度接近100%，而且在体内能够集中作用于肿瘤部位，药效作用强且具备一定选择性，副作用也较小，所以已成为目前临床治疗恶性胶质瘤等颅内肿瘤的一线化疗药物。

目前认为DNA甲基化和错配修复失败是替莫唑胺细胞毒性的主要机制。在生理条件下，TMZ能够迅速转化为甲基三氮烯咪唑酰胺(MTIC)，MTIC转化为阳离子甲基重氮盐，后者使肿瘤细胞DNA烷基化；在DNA复制过程中错配修复系统失能也导致细胞发生凋亡，从而发挥抗肿瘤细胞毒性。然而从长期的临床研究和实践发现，TMZ也存在许多诸如耐药性研究等方面疑点，关于TMZ临床疗效的研究引起广泛关注。在此针对TMZ治疗相关颅内肿瘤疗效研究进行综述。

1 神经胶质瘤

胶质瘤起源于外胚层，是成人颅内最常见的恶性肿瘤，约占颅内肿瘤的40%～50%，其中半数为胶质母细胞瘤或IV 级星形细胞瘤。胶质瘤具有生长迅速、侵袭性强、手术后易复发、病死率高等特点。目前，手术切除仍然是其最基本、最重要的治疗手段。然而受制于其侵袭性生长等特点，手术无法彻底切除病灶，为了能最大限度地切除肿瘤，同时最大程度保护肿瘤周围正常脑组织结构和远端脑组织的血供，降低肿瘤术后复发率，提高患者术后生存质量，术后辅助放、化疗尤其是化疗就成为重要治疗手段[1]。

1.1 TMZ治疗胶质瘤优势 长期的临床研究已经证实，替莫唑胺在治疗胶质瘤方面具有较传统化疗药物更良好的效果和安全性。而且对于一些常规放疗无效的胶质瘤，替莫唑胺成为重要治疗选择。Reyes等[2]通过一项回顾性分析发现，替莫唑胺能够改善放疗无效的成人弥漫性脑干侵袭胶质瘤的预后，且毒性反应发生率低。Barbagallo 等[3]进行了一项关于替莫唑胺治疗胶质瘤的长期回顾性研究，37例患者从术后第3日开始进行第一疗程剂量为150 mg/m2替莫唑胺治疗，之后继续进行了长期的放化疗，根据治疗周期将其分成两组，对比后发现，在增加6个疗程治疗的患者生存期较正常疗程组显著延长，研究认为长期的替莫唑胺化疗不但疗效显著，能够显著延长弥漫性脑干侵袭胶质瘤患者的生存期，而且治疗安全 。Candolfi 等[4]的研究也发现，使用替莫唑胺化疗不会影响人体免疫系统发挥抗瘤效应，如基因治疗联合应用替莫唑胺能够发挥更好的抑制肿瘤作用，而这种效应依赖于正常的体内免疫系统功能[4]。

1.2 TMZ的耐药问题 TMZ已成为临床上治疗恶性胶质瘤的一线化疗药物。但是, 在临床实践中仍有相当一部分患者使用TMZ后化疗效果欠佳[5]。影响胶质瘤化疗效果的重要原因之一就是肿瘤细胞对于化疗药物产生多药耐药。大量临床研究发现，TMZ对于恶性胶质瘤的有效率不足45%。目前耐药机制较为明确的是O6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT) 活性的提高[6]。MGMT是一种DNA修复蛋白，能够移除DNA 上鸟嘌呤O6 位点的细胞毒性的烷基加合物， 保护细胞对抗TMZ 等烷化剂的损害，减弱TMZ 的抗肿瘤效应。MGMT 表达阳性的肿瘤细胞比MGMT 表达阴性者对TMZ 耐药性更强。MGMT 的表达与MGMT 基因的甲基化状态密切相关[7]。通过检测MGMT 基因启动甲基化水平可以预测肿瘤对烷化剂是否耐药，对MGMT 表达水平较低的患者使用烷化剂治疗，通常具有较好的治疗效果；而对MGMT 高表达的肿瘤，如果能够预先降低其MGMT 表达水平，有可能克服对烷化剂的耐药性，获得较好的疗效[8]。此外，耐药相关蛋白如P-糖蛋白等、凋亡机制失衡以及药物靶点减少也参与TMZ耐药。与之相关的是Wang等[9]在体外实验中发现采用NF-κB抑制剂能扭转胶质瘤细胞对于TMZ的耐药。

1.3 TMZ的联合治疗 大量临床数据已经证实，在胶质瘤化疗中两种联合给药方案对胶质瘤细胞的抑制作用明显高于单一化疗药物使用，而且对不同类型胶质瘤细胞均具有较好的细胞毒作用，并药物浓度较单一用药明显减少[10]。TMZ通过联合贝伐单抗、顺铂、O6-苄基鸟嘌呤(O6-BG)、塞来昔布等药物的联合效果已经得到认可，替莫唑胺每日给药与贝伐单抗双周给药联合治疗复发性高级别胶质瘤有一定疗效，且药物不良反应在可耐受范围，但疗效低于贝伐单抗单药治疗及贝伐珠单抗与伊立替康联合治疗。顺铂与替莫唑胺联合应用可提高复发性高级别胶质瘤的疗效，尤其对复发性且对替莫唑胺耐药的高级别胶质瘤安全、有效。替莫唑胺联合O6-BG 能够恢复对替莫唑胺耐药的间变性胶质瘤患者对替莫唑胺的敏感性，延长其生存期，O6-BG 是替莫唑胺克服耐药的替代选择。塞来昔布与替莫唑胺联合治疗复发性胶质母细胞瘤并未显示出比其他烷化剂更有效，但对于间变性胶质瘤患者具有治疗前景。此外，有实验研究指出，作为PI3K-mTOR双重抑制剂的NVP-BEZ235通过联合TMZ能够通过下调PI3K-AKT-mTOR通路治疗胶质瘤[11]；Interferon-β (IFN-β)联合TMZ能够改善单一化疗无效的恶性胶质瘤临床症状，发挥抗肿瘤作用[12]；而备受关注的二氢青蒿素(dihydroartemisinin，DHA)通过联合TMZ也能够诱导胶质瘤细胞自噬反应[13]。

1.4 TMZ治疗胶质瘤新型预后标志研究 TMZ治疗胶质瘤预后与诸多因素相关，尽管联合用药大大改善了患者预后，但TMZ治疗胶质瘤的3年生存率也仅为5%。Koekkoek等[14]回顾性分析了两所医院12年内具有无法控制癫痫症状的成人低级胶质瘤相关资料，发现癫痫发作减少是TMZ治疗后反映生存率的一项早期持续性预后标志，能早于放射性反应反映患者预后情况。He 等[15]通过微阵列分析等实验方法对比TMZ耐药肿瘤与TMZ敏感肿瘤的基因表型，发现裂原活化蛋白激酶激酶2(mitogen-activated protein kinase kinase 2， MEK2)表达可以作为胶质瘤化疗的一项预后标志，MEK2拮抗剂可以作为一种化疗敏化剂以增强TMZ的疗效。

2 垂体腺瘤及垂体癌

垂体瘤是发生于垂体前叶及颅咽管上皮残余细胞的一种颅内肿瘤，约占颅内肿瘤的15%，男性略多于女性。垂体瘤特别是难治性垂体瘤多侵袭性生长，局部侵袭者约占35%～40%，易侵袭邻近重要部位如骨质、硬脑膜及脑组织等。由于肿瘤侵袭性生长、易复发，缺乏有效治疗手段，预后极差。而垂体癌相对少见，仅占垂体瘤的0.2%。随着神经外科学的长期发展，垂体瘤切除技术已有很大提高。但单纯手术方法难以根本性切除病灶，预后往往差强人意 。由于垂体瘤属于腺瘤，本身对放疗的敏感性较差，放疗后70%～80%的患者出现垂体功能降低，降低了患者的生活质量，所以放疗只适用于手术残余、不能耐受手术、对药物不敏感及有共患疾病不能够接受手术或药物治疗的患者。而TMZ的出现使得近年来垂体瘤的治疗获得了良好的疗效。

Syro等[16]于2006年首次报道将TMZ用于治疗垂体腺瘤。后续大量临床研究证明TMZ可以延长垂体腺瘤患者无进展生存期，提高患者生存率，改善患者预后[17]。研究发现，MGMT表达水平与TMZ治疗垂体腺瘤的敏感性相关。Ortiz 等[18]认为MGMT 的表达水平和TMZ 的疗效存在负相关性，即MGMT 高表达的垂体肿瘤对TMZ 不敏感，而MGMT 低表达的垂体肿瘤对TMZ 较敏感，MGMT 可以作为评估TMZ 的疗效的手段。Whitelaw等[19]也发现TMZ治疗难治性泌乳素瘤效果满意，而所有患者通过免疫染色其MGMT均为阴性。Annamalai等[20]报道了1例促肾上腺素细胞垂体转移病例，患者在接受TMZ治疗后血浆ACTH水平恢复，其受损垂体和肝脏MGMT均呈低表达[20]。McCormack等[21]通过研究发现对TMZ敏感的垂体瘤占60%，其中泌乳素瘤对TMZ最敏感，其次依次为ACTH分泌性肿瘤、非功能性腺瘤。而泌乳素瘤更有可能出现MGMT 低表达，MGMT 表达水平与启动子甲基化水平之间存在负相关关系。

相对于低表达MGMT垂体瘤良好的TMZ敏感性，也存在一些对TMZ无效的报道。Jouanneau等[22]研究发现依维莫司能够抑制垂体细胞增殖，针对那些抵抗TMZ 的垂体癌，依维莫司可作为其二线治疗药。Dai 等[23]的研究表明乙胺嘧啶可增强TMZ对于常规治疗及TMZ 无效的侵袭性垂体瘤患者的抗癌作用，认为乙胺嘧啶与TMZ 联合对于TMZ 无效的患者将是一种新选择。Murakami 等[24]发现在从不典型垂体瘤转变为垂体癌的过程中存在MSH6 缺失，认为MSH6 缺失可能是引起对TMZ 无效的原因，同时指出在对不典型垂体瘤和垂体癌患者给予TMZ 治疗时，保护错配修复途径酶(如MSH6)对于TMZ疗效至关重要。

3 脑转移瘤

脑转移瘤是常见的一类颅内肿瘤，以肺癌和乳腺癌转移最多见,其次为恶性黑色素瘤、消化道肿瘤、泌尿生殖系统肿瘤等, 另有相当部分为原发灶不明的肿瘤。由于脑转移瘤在发生时其原发肿瘤亦处于活跃状态，且有多发性特征，长期以来治疗也仅能够以姑息性放疗为主。由于血脑屏障的作用，一般药物难以在颅内形成有效血药浓度，因而化疗效果较差。而TMZ作为第二代新型烷化剂对于脑转移瘤病灶起到较好的治疗效果。

目前使用TMZ临床治疗脑转移瘤多采用TMZ联合放疗或其他化疗药物的方法。Christodoulou等[25]通过回顾性分析32例替莫唑胺联合顺铂治疗脑转移瘤发现，疾病控制率为47.2%，疾病进展时间2.9个月，中位生存期为5.5个月，3级以上不良反应<10%。亚组分析结果显示非小细胞肺癌脑转移患者反应性较高。顺铂可能通过抑制基因转录降低烷基鸟嘌呤-DNA烷基转移酶(alkylguanine-DNA alkltransferase，AGT)活性，延缓替莫唑胺导致的修复蛋白失活的恢复，提高联合作用。Gamboa-Vignolle等[26]分析了28例替莫唑胺联合全脑放疗治疗脑转移瘤的疗效，随访至140 d时，放疗联合替莫唑胺组有96.4%的患者神经系统症状得到改善或消失(单纯放疗组70.4%，P=0.012)，客观缓解率为78.6%(对照组为48.1%，P=0.005)，提示联合治疗方案较单纯全脑放疗提高了反应率，明显改善患者生存质量。Minniti等[27]研究了替莫唑胺联合放疗治疗脑转移瘤疗效，认为联合治疗能显著改善患者的神经症状，未发生严重毒性反应。提示替莫唑胺联合全脑放疗具备较高的客观缓解率，可能有助于改善患者的神经功能。

4 结语

自TMZ诞生起，在颅内肿瘤治疗领域发挥了重要作用，作为现今重要的一线化疗药物，凭借其优良的抗肿瘤药效、较低的不良反应发生率等特点得到越来越多认可。但限于其耐药性等原因TMZ在肿瘤治疗领域的应用还需要大量流行病学资料及基础性研究。针对疾病及患者的差异性选择个体化联合治疗方案仍然是TMZ在今后一段时间重要选择，新的联合化疗方案及治疗靶点需要进一步研究以改善其治疗局限性。

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