健脾安肠方联合化疗治疗晚期结直肠癌临床研究

田义洲 李 虹 刘中良 石惠燕 黄立萍 张凌燕 余 达 邵莉莉

健脾安肠方联合化疗治疗晚期结直肠癌临床研究

田义洲 李 虹 刘中良 石惠燕 黄立萍 张凌燕 余 达 邵莉莉

结直肠癌；晚期；健脾安肠方

结直肠癌是最常见的消化道肿瘤之一，中晚期患者常失去手术根治机会。因此对晚期患者，治疗要解决的最大问题是如何延长患者生存期，减轻痛苦，

提高生存质量。我科结合多年的临床经验，提出”脾虚毒聚”为晚期结直肠癌的基本病机，并确立了健脾解毒，消肿散结的治疗方法，自拟健脾安肠方联合改良的FOLFOX-6方案化疗治疗晚期结直肠癌，改善患者临床症状，提高患者的生活质量，取得较好的临床疗效，报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取本院中西医结合肿瘤科于2011年7月—2015年4月期间诊治的晚期结直肠癌、根治术后复发转移的一线治疗病例92例，采用随机数字表法，通过信封按1：1随机分为中药干预组（中医+化疗）、单纯化疗组各46例。全部病例均经病理学确诊,临床分期为Ⅲb～Ⅳ期，两组性别、年龄、病期、转移部位等比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。两组患者治疗前均签署知情同意书，并经医院伦理委员会同意。两组一般资料比较见表1。

表1 两组患者一般资料比较（例）

1.2 诊断标准 西医诊断标准及分期标准参照《中国结直肠癌诊疗规范》，分期参照美国癌症联合委员会（AJCC）/国际抗癌联盟（UICC）结直肠癌TNM分期系统（第7版）标准。中医症状及证候参考《中药新药临床研究指导原则》（2002年）。

1.3 纳入及排除标准 纳入标准：（1）经临床、病理证实的不能行根治术的晚期和术后复发转移不能进行手术切除的一线化疗患者。（2）临床分期在Ⅲb～Ⅳ期；（3）年龄40～75周岁；（4）行为状态评分≥3分，预计生存期＞3个月；（5）有可供的CT、CEA值等肿瘤观察指标；至少有一处可测量病灶；（6）主要脏器功能正常；（7）知情同意,依从性好，可随访者。排除标准：（1）哺乳期、妊娠期或准备准备妊娠的妇女；（2）合并心脑血管、肝、肾和血液系统严重原发疾病者；（3）伴有其它系统严重并发症需要专科治疗者；（4）肠出血、穿孔或严重感染者；（5）肠梗阻者；（6）过敏体质；（7）精神疾病及严重智力障碍者。

2 治疗方法

两组均采用改良FOLFOX6方案化疗：奥沙利铂注射液100mg/m2，第1天；亚叶酸钙注射液200mg/ m2，第1天；氟尿嘧啶注射液400mg/m2，第1天；5-FU 2400mg/m2，持续静脉滴注46h。中药干预组在上述基础上给予健脾安肠方（太子参、炒白术、茯苓各15g，半夏、青陈皮各10g，菝葜15g，红藤、野葡萄藤、藤梨根各30g），1天1剂,连续服用14天，并随证加减。两组同时给予必要的对症处理，2周为1个疗程，至少完成2个疗程。

观察指标：中位无进展生存期（PFS）：50%患者从一线治疗开始至肿瘤进展或一线治疗周期内死亡的时间。中位总生存期：50%患者从入组至死亡或末次随访截止的时间。生存质量评价：采用体力状况评分标准（kamofsky performance status，KPS）评分[1]。中医证型和常见临床证候：参照《中药新药临床研究指导原则》（2002年）中结直肠癌中医证型及常见中医症状分级标准，拟定中医证型及症状表现。按照无、轻、中、重分别评分，无为0分，轻为1分，中为2分，重为3分。不良反应：按照国际卫生组织急性及亚急性毒性标准分为0（无）、Ⅰ（轻度）、Ⅱ（中度）、Ⅲ（重度）、Ⅳ（威胁患者生命）5度。

统计学方法：应用SPSS13.0软件进行统计分析，计量资料数据以均数±标准差（±s）表示，采用t检验；计数资料以率表示，采用卡方检验或秩和检验。所有统计分析的显著性水准为α=0.05。

3 治疗结果

3.1 疗效标准 癌瘤病灶变化情况：参考实体瘤疗效评价标准（RECIST1.1）[2]：分为完全缓解（CR），部分缓解（PR），稳定（SD）和进展（PD），CR+PR为有效率，CR+PR+SD为疾病控制率。生活质量疗效评定参考体力状况评分标准（KPS）：治疗后KPS评分较治疗前≥10分为改善，＜10分为稳定，下降为进展，改善+稳定为有效。中医症状疗效判定：显效：治疗后积分值下降≥2/3；有效：治疗后积分值下降≥1/3，但＜2/3；无效：治疗后积分值下降＜1/3或治疗后积分值上升。有效率=显效+有效。

3.2 两组患者无疾病进展时间（PFS）比较 中药干预组、单纯化疗组中位PFS分别为（6.5±0.3）个月，对照组为（5.0±0.3）个月，经K-M法Log-rank检验，差异有统计学意义（Chi-square=6.849，P=0.009），HR= 0.453，95%CI（0.28～0.733），P=0.05。

3.3 两组患者瘤体病灶变化比较 两组比较，客观有效率差异无统计学意义（P＞0.05）；疾病控制率中药组高于单纯化疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者近期疗效比较[例（%）]

3.4 两组患者生活质量比较 中药干预组治疗前后KPS评分差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后两组评分比较，中医干预组高于单纯化疗组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。中医干预组生活质量改善26例，稳定15例，下降5例，有效率（改善+稳定）为89.13%；单纯化疗组改善20例，稳定9例，下降17例，有效率为63.04%。中药干预组生活质量改善有效率高于单纯化疗组（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者卡氏评分比较（分，±s）

表3 两组患者卡氏评分比较（分，±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与单纯化疗组比较，△P＜0.05

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3.5 两组患者中医症状改善疗效比较 中医症状积分比较：中医干预组和单纯化疗组治疗前分别为（9.6±3.54）分、（10.2±3.25）分，治疗后分别为：（3.35± 1.50）分和（6.1±2.4）分，两组治疗前评分比较具有可比性（P＞0.05）。两组治疗前后比较差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗后两组比较，差异有统计学意义（P＜0.01）。中医症状疗效比较：中药干预组显效13例，有效18例，无效15例，有效率67.39%；单纯化疗组显效8例，有效13例，无效25例，有效率45.65%。两组有效率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

3.6 两组患者中位生存期（MST）分析 中药干预组中位生存时间为（11.0±0.5）个月，对照组为（9.0±0.5）个月，中药组较单纯化疗组MST提高2个月，经KM法Log-rank检验，差异有统计学意义（Chisquare= 4.603，P=0.032），HR=0.419，95%CI（0.262～0.671），P＜0.05。

3.7 两组患者不良反应比较 与单纯化疗组比较，中药干预组Ⅱ～Ⅳ级神经毒性、恶心呕吐、腹泻、白细胞减少、谷丙转氨酶发生率均降低，经卡方检验，其中两组Ⅱ～Ⅳ级神经毒性、白细胞降低发生率比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组Ⅱ～Ⅳ度不良反应比较（例）

3.8 随访情况 92例晚期结直肠癌患者，随访截止2015年2月28日。平均接受治疗4.5周期，中位随访时间为10个月（4～16个月）。中途退出4例，失访2例，但均完成3个及以上化疗周期，符合纳入统计要求。

4 讨 论

我国结直肠癌发病率逐年攀高，发病年龄年轻化趋势越来越明显，严重影响人们健康，联合放化疗可使大部分患者获得手术机会，提高5年生存率[3-6]。虽然晚期结直肠癌的化疗近40年内获得很大进步，但由于缺乏特异性以及经常伴随出现的严重剂量限制性毒性，该治疗受到一定的限制，此外化疗药物耐药影响化疗疗效的进一步提高。包括中医药在内多学科综合治疗是目前临床上广泛提倡和推广的。临床研究显示[7-8]，在结直肠癌的治疗中，采用中医药联合化疗显示一定的合理性和必要性。

健脾安肠方是基于上海中医药大学附属龙华医院杨金坤教授治癌经验方的变方，方中太君方（太子参、炒白术、茯苓、半夏、青陈皮）为君药，健脾和胃扶助正气，滋养后天之本，气化有源，升降有序，四藤方（红藤、菝葜、野葡萄藤、藤梨根）清热解毒、活血化瘀、软坚散结以去既成之形，并可疏通气机通路，助正气气化升降。晚期结直肠癌患者基本病机以脾胃虚为主，兼“癌毒”内聚、气滞血瘀、湿热内阻。因此以健脾安肠之法为基础治疗晚期结直肠癌，符合临床规律。临床研究显示，与单纯化疗组比较，中药干预组肿瘤控制率、中医症状改善、生活质量改善率均提高，Ⅱ～Ⅳ级神经毒性、骨髓抑制发生率降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。生存分析显示，与单纯化疗组比较，中药干预组中位无疾病进展时间提高1.5个月，中位生存期提高2个月。

结直肠癌属中医“肠澼”、“锁肛痔”、“脏毒”等范畴。古代文献认为其基本病机为“脾气亏虚、邪毒积聚”。如《圣济总录》记载：“脾胃虚弱，饮食累伤，积久不去，结在肠内，与正气交争则心腹痛，妨害饮食，则肢体消瘦；以手按之，积块有形，谓之食癥”，实则是对肠癌的描述发病机制的某个角度的描述。故对于晚期结直肠癌患者多采用攻补兼施或补益为主的治疗方法[9-11]。健脾安肠方拟方原则符合这一病机规律，可以有效改善结直肠癌化疗患者临床不适症状，提高生活质量，减轻化疗毒副作用，并控制和延缓肿瘤进展，增强化疗疗效和敏感性。但是晚期结直肠癌患者“扶正”与“祛邪”在一线化疗期、维持期、进展期重点如何分配，用药阶段如何优化，针对兼夹证型的加减治疗还需要我们进一步研究和细化。

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（收稿：2015-10-06 修回：2016-02-22）

浙江省舟山市科技局科技计划项目（No.2011C13049）

浙江省舟山市中医骨伤联合医院肿瘤科（田义洲、刘中良、石惠燕、黄立萍、张凌燕、余达、邵莉莉）、中医内科（李虹）（舟山 3160002）

刘中良，Tel：18857085736；E-mail：liuzhong_liang_427@163. com