Duchenne型肌营养不良患儿认知功能损害的研究进展

董 会，董玉茹综述 吴士文审校



Duchenne型肌营养不良患儿认知功能损害的研究进展

董 会1，董玉茹2综述 吴士文1审校

【摘要】杜氏肌营养不良（Duchenne muscular dystrophy，DMD）是一种X染色体连锁隐性遗传的神经肌肉疾病，约有1/3的患者存在认知功能损害。近年来研究发现，DMD患者认知功能损害与中枢神经系统改变以及基因突变的位置有关，笔者就DMD认知功能障碍及其机制的研究进展作一综述。

【关键词】杜氏肌营养不良；认知功能损害；基因突变

DMD是一种X染色体连锁隐性遗传的神经肌肉疾病，是最常见的肌营养不良类型之一，其致病基因为肌营养不良蛋白基因（DYSTROPHIN）。新生儿中男婴发病率较高，为1/6000～1/3600；女婴多为致病基因携带者，发病者较为罕见，且症状较轻［1］。DYSTROPHIN基因位于Xp21染色体上，负责编码抗肌萎缩蛋白。DYSTROPHIN基因突变可导致肌纤维膜上抗肌萎缩蛋白表达部分或完全缺失，致使肌纤维膜完整性遭到破坏，肌肉在牵拉、收缩时容易受损，甚至变性、坏死［2］。

DMD患者的共同特点为进行性加重的对称性肌无力和肌萎缩，随病情进展可伴发心脏、呼吸、消化等多系统衰竭。患者多在3～5岁出现症状，12岁左右丧失行走能力，最终多在20岁左右死于心脏衰竭或呼吸衰竭［2］。Duchenne在最初描述DMD时发现部分患者有智力减退的现象［3］，但在当时很少有人关注认知功能的具体损害及其致病机制。目前，DMD导致肌肉改变的病理生理机制已被研究的相对透彻，认知功能损害方面也开始逐渐被人们关注。笔者查阅相关文献，对DMD患者认知功能障碍及其机制的研究进展作一综述。

1　DMD患者认知功能障碍

认知是机体认识和获取知识的智能加工过程，涉及学习、记忆、语言、思维等一系列心理和社会行为。本研究所指的认知功能主要指韦氏智能量表测试的总智商，包括言语智商和操作智商，分别体现的是词汇理解运用推理等语言方面的能力和通过计划、推理、组织等运用肢体完成实践任务的能力。

1.1总智商 既往研究表明DMD患者总智商（full scale intelligence quotient，FSIQ）存在减退现象。Cohen等［4］在1968年发现与健康人群相比，DMD患者的智商（intelligence quotient，IQ）分数普遍较低，且20.9％的患者存在智力低下。但由于该研究中的部分IQ评分是由医师、教师或者父母报告，并非通过正规的认知及心理测量途径所得，因此准确性相对有限。Prosser等［5］在1969年采用韦氏儿童智力量表（Wechsler Intelligence Scale for Children，WISC）对DMD患儿进行智能评估，发现相比于健康儿童，DMD患儿普遍表现出总智能减退。Cotton等［6］通过对1960—1999年的1146名DMD患者32项关于认知方面的研究数据进行meta分析，发现DMD患者FSIQ的平均值为80.2，较设定标准平均值低1个标准差，并且FSIQ的得分与疾病的严重程度并无显著相关关系，也不随着年龄增加而逐渐加重。以上研究也发现，约有1/3的DMD患者存在认知功能损害远高于健康人群。该结果在全球已被多语言及多版本WISC重复，进一步验证了认知损害的广泛程度。1.2 DMD患者言语智商与操作智商的关系 FSIQ是由言语智商（verbal intelligence quotient，VIQ）和操作智商（performance intelligence quotient，PIQ）共同组成。VIQ侧重于考查测试对象的语言理解、表达及文字处理等方面的能力；而PIQ侧重于动手操作、逻辑思维等方面能力。研究表明，智能测试中DMD患者的言语智商相比与操作智商差［6，7］。1974年，Marsh和Munsat［8］对34例5～15岁DMD患者的WISC进行比较分析，最早发现DMD患者VIQ显著下降，且出现于早期DMD患者，并不随着DMD疾病的严重程度而进展。随后，1978年，Karagan和Zellweger［9］报道发现DMD患者的VIQ平均得分显著低于PIQ，认为DMD患者存在非进展性的语言功能损害，进一步验证Marsh和Munsat［8］的研究结果。VIQ得分与年龄之间的关系饱受争议。Leibowitz和Dubowitz［10］研究认为VIQ得分与年龄之间没有关系，Black［11］研究认为VIQ得分随年龄增加而降低，而Bresolin等［12］则认为VIQ得分随年龄增加而升高。Cotton等［13］在2005年对DMD患者认知与年龄的相关性进行meta分析，发现语言功能障碍会随着年龄增大而减轻。尽管既往文献报道不一致，但大部分研究认为语言功能随着年龄及受教育程度的增加而有所改善。

此外，在比较VIQ和PIQ时也需考虑到运动障碍可能会影响患者测试中的表现，特别是在完成操作任务的时候，因为这些测试经常是有时间限制的，同时对书写及组装技能也有一定要求，这些因素均会对肌力减弱的患者的测试评分造成一定影响。为了阐明DMD患者智能减退是运动缺陷或环境剥夺间接导致还是疾病本身所致，Ogasawara［14］在1989年通过比较在共同住宅及学校生活的年龄相仿的DMD患者和脊髓性肌萎缩（spinal muscular atrophy，SMA）患者的FSIQ发现，尽管DMD和SMA两组的运动损伤水平类似，PIQ分数也是相当，但DMD患者的FSIQ及VIQ水平明显较SMA患者组低，推测DMD患者智能损害与疾病的被动反应、社会或者环境剥夺无关。2001年，Cotton等［6］的meta分析中发现VIQ-PIQ的平均差值也呈正态分布，但较预测值明显偏大，为证实VIQ比PIQ更易受损提供了理论基础。这些数据均表明，在年龄匹配的情况下，智能的损害并非由骨骼肌功能减退和运动缺陷间接导致。1.3 语言功能 明确了DMD患者存在一定程度的语言功能损害之后，研究者们又分多个方面对DMD患者语言功能进行评测。目前，语言能力上的缺损主要包括语言理解与表达能力［15］、语言工作记忆［16］、阅读能力［17-19］，以及叙事能力等［20］。希内学习能力测试（Hiskey-Nebraska Test of Learning Aptitude，HNTLA）是一个专门为听说障碍者和听力障碍者设计认知能力中的非语言测试，Karagan等［15］通过对WISC与HNTLA进行对比测试，发现DMD患者存在语言功能损害，主要是语言表达能力的下降，以及记忆功能的受损（记忆功能属于语言理解能力的组成部分）。DMD患者语言理解与表达能力的受损在后期研究中也逐步得到证实。

1981年，Leibowitz和Dubowitz［17］对57例3～13岁的DMD患者的智力、受教育情况及情感功能进行研究，首次发现DMD患者的语言功能中的阅读水平较低，这一点得到Billard等［18］对DMD与SMA阅读能力的研究证实；随后，2006年荷兰研究者Hendriksen和Vles［19］通过对25例荷兰DMD患者和健康男性的信息处理能力、阅读能力、行为学功能进行系统评估，发现与健康男性比较阅读障碍在杜氏肌萎缩症患者中更为常见。DMD患者的语言工作记忆能力较差。2000年Hinton等［21］通过标准测试80例6～16岁的DMD患者和他们未患病的同胞兄弟姐妹，发现DMD患儿平均IQ较低，数字广度、理解力以及故事记忆能力均较差，且与年龄无明显相关。简而言之，和未患病同胞相比，除了总智商外，DMD患者在语言功能方面的测试中，语言工作记忆任务表现较差（特别是数字广度和故事记忆），而图片记忆和非语言刺激等任务未受影响。

2　认知损害机制

以上研究结果表明，关于DMD患者的认知功能损害主要以言语智能损害为主；语言功能障碍方面的研究错综复杂，多个国家使用不同量表对DMD患者语言的各个方面进行考查，得出了并不完全一致的结论。这表明DMD患者受影响的语言功能较多，且存在一定的地域差异。引起认知损害的依据如下。

2.1DYSTROPHIN基因突变 DYSTROPHIN基因是一个非常大的基因，有着复杂的机制来调控蛋白产物的表达、异构定位和多变的尺寸大小［22］。这些基因遗传特点使对DMD患者认知功能障碍的研究方向指向了识别DYSTROPHIN基因突变点。研究表明，突变位点与认知障碍的程度有关，但其具体的机制仍不清楚［1］。既往研究发现Dp140和Dp71这两种亚型蛋白的突变可能会导致更严重的认知功能障碍［23］。Dp140及Dp71是远端肌营养不良蛋白亚型，Dp140转录自外显子45 至79，翻译起始点位于51号外显子，是胎儿大脑发育期间的主要表达产物［23，24］。Dp71启动子位于外显子62和63之间，是大脑中含量最丰富的DYSTROPHIN表达产物［23］。多数研究通过检测Dp140及Dp71表达是否缺失对DMD患者进行基因分组，同时对各组DMD患者进行认知功能测试，发现缺乏Dp140表达的DMD患者认知功能表现更差，从而得出其损失与抗肌萎缩蛋白肌病患者认知损害的高风险相关，并强调其在正常认知发展中的作用［23，24］。近年来，一些学者提出DYSTROPHIN基因远端缺失的DMD患者可能是通过阻断中枢神经系统DYSTROPHIN蛋白亚型（Dp140、Dp71、Dp116）的表达，破坏了神经元与神经胶质细胞的内稳态，阻碍了中枢神经系统发育［24］。

2.2中枢神经系统损伤 关于DMD患者认知及语言功能障碍原因的研究主要集中于DYSTROPHIN蛋白在大脑中的表达。抗肌萎缩蛋白在大脑很多区域表达负责高级执行功能，包括大脑皮层、海马和小脑［25］，间接表示抗肌萎缩蛋白缺陷和认知改变之间的相关性。尸检发现，大脑的神经病理学表现为抗肌萎缩蛋白的缺失，包括神经胶质细胞增生和神经元丢失，异位和皮质增厚［26］。通过影像学技术对DMD患者认知损害的机制进行探讨的研究较少。有研究者应用氢质子磁共振波谱研究DMD模型大鼠［27］，认为认知能力功能障碍可能与脑代谢的改变有关。在DMD患者中检测到小脑中含胆碱化合物的N-乙酰天门冬氨酸的比率升高，表明在脑区的高水平胆碱化合物受抗肌萎缩蛋白缺失影响。DMD患者认知能力改变的代谢基础还通过正电子发射型计算机断层显像评估［28］，发现DMD患者小脑及右侧感觉运动皮层葡萄糖代谢存在异常改变，特别在抗肌萎缩蛋白富集的区域。这表明抗肌萎缩蛋白在大脑中定位与代谢以及特定的异常脑区之间的相关性。

通过对DMD患者认知及语言功能方面的检测可以帮助认识疾病，减轻疾病总体负担，包括对疾病的早期诊断，以及对已经确诊的患者进行早期干预。一些研究人员推测，认知障碍，尤其在语言领域方面的障碍，可能是DMD的早期标志。需要更多的研究去明确DMD人群中认知缺陷、情感和社会心理问题，以及社会行为问题的发生，希望能够在疾病的早期就能辨别出哪些患者会容易出现认知、神经心理及行为学问题，这些经验有助于进行儿童神经心理学和行为学的个体化管理，成为多学科协作治疗中的重要一项。

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（2016-03-18 收稿2016-05-30 修回）

（责任编辑李 欢）

Research progresses on the cognitive impairment of Duchenne muscular dystrophy children

DONG Hui1，DONG Yuru2，and WU Shiwen1. 1. Department of Neurology，2. Department of Magnetic Resonance Imaging，General Hospital of Chinese People's Armed Police Forces，Beijing 100039，China Corresponding author：wu_shiwen@yahoo.com

【Abstract】Duchenne muscular dystrophy（DMD）is a X-linked hereditary neuromuscular disorder.About 1/3 of DMD patients have cognitive impairment.Recent years，the central nervous system impairment and gene mutation are recognized as causes of cognitive impairment in DMD patients.The author reviews the recent advances in the cognitive impairment of DMD.

【Key words】Duchenne muscular dystrophy；cognitive impairment；gene mutation

【中国图书分类号】R747.9

DOI：10.13919/j.issn.2095-6274.2016.06.012

作者简介：董 会，硕士研究生在读，E-mail：donghui589@126.com

作者单位：100039 北京，武警总医院：1.神经内科；2.磁共振室

通讯作者：吴士文，E-mail：wu_shiwen@yahoo.com