伊立替康联合雷替曲塞二线治疗晚期胃癌的临床观察

邓玲慧 刘允刚 张华 邓建忠 陆文斌 金建华

伊立替康联合雷替曲塞二线治疗晚期胃癌的临床观察

邓玲慧 刘允刚 张华 邓建忠 陆文斌 金建华

目的分析伊立替康联合雷替曲塞二线治疗晚期胃癌的临床疗效及毒副反应。方法选取44例接受二线治疗的晚期胃癌患者为对象，给予静脉滴注伊立替康和雷替曲塞方案化疗，评估近期疗效，并观察化疗期间毒副反应发生情况及严重程度。结果44例患者中有2例因IV度腹泻终止第2周期化疗，无法评估近期疗效。其他42例患者均至少完成2个周期的化疗干预，均可进行近期疗效评价：CR 1例，PR 7例，SD 18例，PD 16例，临床总缓解率为19.05%，疾病控制率为61.90%。主要毒副反应包括白细胞、中性粒细胞、血小板减少、恶心呕吐、厌食无力、骨髓抑制及肝或肾功能损害，且严重程度多以1～2级为主。42例患者中位无进展生存时间3.4个月（95%CI：2.7～4.1个月），中位生存时间9.2个月（95%CI：4.6～13.8个月）。结论伊立替康联合化疗二线治疗晚期胃癌临床近远期疗效可观，毒副反应轻，安全可靠。

晚期胃癌；伊立替康；雷替曲塞；二线治疗

近年来，我国胃癌病例每年增长，严重影响患者的生活质量与生存质量。胃癌是源自胃黏膜上皮的恶性肿瘤，是威胁患者健康与生命最常见的消化道肿瘤，早中期患者常见腹部压痛﹑食欲减退或厌食﹑消瘦等，晚期患者可表现为乏力﹑贫血﹑梗阻﹑腹部肿块﹑呕血﹑黑便等，而临床上超过2/3的胃癌患者确诊时已为晚期，往往无法进行根治性切除[1]。因此，化疗成为治疗晚期胃癌的主要方法，目前关于胃癌化疗的临床报道多限于一线治疗，而实际临床中在接受一线化疗无效或疾病进展的患者常需进行二线化疗。本研究以44例接受二线治疗的晚期胃癌患者为研究对象，分析伊立替康联合雷替曲塞二线治疗晚期胃癌的临床疗效和安全性。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2013年1月～2015年12月接受二线治疗的晚期胃癌患者44例，胃镜活检及组织病理学检查证实为腺癌，均接受过含紫杉醇﹑氟尿嘧啶﹑多西他赛﹑顺铂等化疗药物的一线治疗，且一线方案不含伊立替康和雷替曲塞，血液检测和患者身体状况耐受化疗治疗，均在知情本次化疗研究的情况下签署知情同意书。均已排除合并肝肾功能障碍﹑白细胞血小板明显异常及其它肿瘤病变，有化疗禁忌证及随访资料不全。其中男27例（61.36%），女17例（38.64%），年龄30～77岁，平均年龄（60.71±1.46）岁，胃癌类型为进展22例和复发22例，组织学类型为肠型24例和弥漫型20例，其中16例低分化腺癌，23例中分化腺癌﹑3例黏液细胞癌﹑2例印戒细胞癌，21例发生腹腔淋巴结转移﹑12例发生肝脏转移﹑8例发生锁骨上淋巴结转移﹑2例发生肺转移﹑2例发生骨转移﹑2例发生盆腔种植转移，其中13例患者有两个及以上转移灶。本研究取得我院伦理委员会批准。

1.2 方法

两组化疗前均给予地塞米松﹑苯海拉明及5-HT3受体拮抗剂预防过敏和止吐干预；90 min静脉滴注伊立替康（国药准字H20040711，江苏恒瑞医药股份有限公司）200 mg/m2，1次/天，15 min内静脉滴注雷替曲塞（国药准字H20090325，南京正大天晴制药有限公司）3 mg/m2，1次/天，21 d为1周期；化疗期间给予护肝﹑护胃干预，一旦出现腹泻，采用易蒙停每2 h口服对症干预腹泻症状；一旦出现重度骨髓抑制，采用重组人粒细胞集落刺激因子等升血干预。

1.3 观察指标

化疗近期疗效评价依据实体瘤评价标准（RECIST）[2]：完全缓解（CR）：所有靶病灶消失，无新病灶出现，肿瘤标志物正常，且维持时间≥4周；部分缓解（PR）：靶病灶最大径之和减少≥30%，且维持时间≥4周；稳定（SD）：靶病灶介于PR和PD之间；进展（PD）：靶病灶最大径之和增加≥20%或新病灶出现；有效率（RR）为CR+PR，疾病控制率（DCR）为CR+PR+SD。参考美国国立癌症研究所常见毒性分级（NCI-CTC3.0）标准评价毒副反应，分为0～4级。

1.4 随访及生存情况

所有患者随访至2016年8月31日，无进展生存时间（PFS）为患者二线化疗开始至疾病出现进展或死亡的时间。生存时间（OS）为患者二线化疗开始至死亡的时间。

1.5 统计学方法

选用统计学软件SPSS22.0分析和处理研究数据，计数资料采取率（%）表示，生存分析采用Kaplan-Meier法，P＜0.05，差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效

44例患者中有2例因IV度腹泻终止第2周期化疗，无法评估近期疗效。其他42例患者均至少完成2个周期的化疗干预，共计131个周期，均可进行近期疗效评价：CR 1例，PR 7例，SD 18例，PD 16例，临床总缓解率为19.05%，疾病控制率为61.90%。

2.2 毒副反应

所有患者（包括终止第2周期化疗的患者）主要毒副反应包括白细胞﹑中性粒细胞﹑血小板减少﹑恶心呕吐﹑厌食无力﹑腹泻及肝或肾功能损害，且严重程度多以1～2级为主。见表1。

表1 主要毒副反应分布[n（%）]

2.3 远期疗效

完成化疗的42例患者在随访截止期内均获得随访，死亡36例，6例仍存活，中位无进展生存时间3.4个月（95%CI 2.7～4.1个月），见图1；中位生存时间9.2个月（95%CI 4.6～13.8个月），见图2。

图1 伊立替康联合雷替曲塞二线治疗42例晚期胃癌PFS曲线

图2 伊立替康联合雷替曲塞二线治疗42例晚期胃癌OS曲线

3 讨论

本研究结果显示，44例患者中有2例因IV度腹泻终止第2周期化疗，无法评估近期疗效。分析可能与伊立替康药物作用有关，其可能与药物损伤结直肠及前列腺素的诱导和多种炎症因子的释放有关。

张慧卿[3]等的临床分析认为迟发性腹泻﹑恶心呕吐﹑厌食等胃肠道反应均伊立替康常见的化疗不良反应，但其程度较轻，且其引发胃肠道反应的具体机制尚不明确。

本研究其他42例患者均至少完成2个周期的化疗干预，均可进行近期疗效评价：CR 1例，PR 7例，SD 18例，PD 16例，临床总缓解率为19.05%，疾病控制率为61.90%。与王清波[4]等的临床实验伊立替康加雷替曲塞二线化疗干预晚期胃癌患者结果接近（总缓解率15.27%，疾病控制率63.6%），且其近期疗效总缓解率﹑疾病控制率均高于刘春琳[5]等和刘永钟[6]等报道的其它二线化疗方案干预的近期疗效。

此外，本研究对完成化疗的42例患者进行后期随访，发现死亡36例，6例仍存活，中位无进展生存时间3.4个月（95%CI 2.7-4.1个月），中位生存时间9.2个月（95%CI 4.6～13.8个月），表明胃癌晚期患者在此二线化疗方案中在生存情况方面可一定程度获益。

与5-氟尿嘧啶（5-FU）或氨甲喋呤相比，雷替曲塞作为一种抗代谢类叶酸类似物，是直接和特异性的胸苷酸合酶抑制剂，可在细胞内潴留，长时间发挥作用。其主要通过叶酸盐转运载体转运至细胞内，被代谢为多聚谷氨酰化合物，通过选择性抑制胸苷酸合酶而发挥抗肿瘤作用，且能长时间维持血药浓度。

伊立替康以其广谱的﹑较强的抗肿瘤活性而广泛应用于临床肿瘤（可包括胃癌﹑结直肠癌﹑肺癌及卵巢癌等）治疗，临床极少见其严重毒副反应的报道。谢晓素[7]等的临床分析伊立替康联合雷替曲塞二线治疗晚期胃癌近期疗效较好，且其毒副反应轻微，患者可耐受。贾晓琼[8]等的临床报道也认为替吉奥联合伊立替康二线治疗进展期胃癌疗效可观，毒副反应可耐受。本研究42例可有效评价疗效的患者主要毒副反应包括白细胞﹑中性粒细胞﹑血小板减少﹑恶心呕吐﹑厌食无力﹑腹泻及肝或肾功能损害，且严重程度多以1～2级为主。与上述研究结论一致。本研究例数有限，随访期较短，因此相关结论仍需进一步论证。

综上所述，伊立替康联合化疗二线治疗晚期胃癌临床近远期疗效可观，毒副反应轻，可作为晚期胃癌二线治疗的推荐方案[9]。

[1]崔勇霞，罗执芬，卢创新，等. 伊立替康联合替吉奥或5-氟尿嘧啶方案二线治疗晚期胃癌的疗效观察[J]. 肿瘤防治研究，2014，41（7）：808-810.

[2]姜凤娥，孙萍. 伊立替康联合替吉奥二线治疗晚期胃癌的临床观察[J]. 现代肿瘤医学，2014，22（8）：1905-1907.

[3]张慧卿，何波，芦珊，等. 伊立替康联合顺铂二线治疗晚期胃癌的临床观察[J]. 肿瘤防治研究，2012，39（11）：1373-1375.

[4]王清波，冯继锋，陆建伟，等. 伊立替康联合雷替曲塞二线治疗晚期胃癌的疗效分析[J]. 临床肿瘤学杂志，2015，20（10）：909-912.

[5]刘春琳，陈海辉. 两种晚期胃癌二线化疗方案的疗效及安全性研究[J]. 齐齐哈尔医学院学报，2016，37（2）：146-148.

[6]刘永钟，彭杰文，林贵南，等. 替吉奥联合紫杉醇二线化疗方案治疗晚期胃癌的疗效观察[J]. 中国全科医学，2012，15（26）：3062-3064.

[7]谢晓素，顾康生. 伊立替康联合雷替曲塞方案二线治疗晚期胃癌的临床研究[J]. 安徽医药，2014，18（8）：1557-1559.

[8]贾晓琼，温珍平，孙秋颖. 替吉奥联合伊立替康二线治疗进展期胃癌疗效观察[J]. 内蒙古医学杂志，2015，47（12）：1428-1430.

[9]杨雅雯，郑继成，陈飞，等.曲妥珠单抗联合SOX方案对晚期胃癌的治疗效果探讨[J].中国继续医学教育，2015，7（30）：148-149.

Irinotecan Combined With Ray for Clinical Observation of Pemetrexed in Second-Line Treatment of Advanced Gastric Cancer

DENG Linghui LIU Yungang ZHANG Hua DENG Jianzhong LU Wenbin JIN Jianhua Department of Oncology, Wujin Hospital Affiliated of Jiangsu University, Changzhou Jiangsu 213162, China

ObjectiveAnalysis of irinotecan combined with thunder for the clinical efficacy and toxicity of pemetrexed in second-line treatment of advanced gastric cancer.MethodsSelected 44 patients receiving secondline therapy of advanced gastric cancer patients as the object, given an intravenous infusion of irinotecan and raltitrexed chemotherapy, evaluate the curative effect and adverse reactions during chemotherapy and to observe the incidence and severity.Results44 cases of patients with IV degree of diarrhea due to termination of second cycles of chemotherapy, could’t evaluate the short-term efficacy. The other 42 patients completed at least 2 cycles of chemotherapy intervention, can be used for short-term efficacy evaluation: CR in 1 cases, PR in 7 cases, SD in 18 cases, PD in 16 cases, the total clinical response rate was 19.05%, the disease control rate was 61.90%. The main side effects included white blood cells, neutrophils, thrombocytopenia, nausea and vomiting, anorexia, bone marrow suppression and liver or renal function damage, and the severity of the disease was mainly from 1 to 2. The median progression free survival was 9.2 months (range 95%CI 2.7 to 4.1 months) in all of the 42 patients (95%CI 4.6 to 13.8 months).ConclusionShort and long term effect of irinotecan combined with chemotherapy as second-line treatment of advanced gastric cancer is considerable, mild side effects, safe and reliable.

Advanced gastric cancer, Irinotecan, Ray slug, Second-Line Therapy

R735.2

A

1674-9308（2016）34-0162-02

10.3969/j.issn.1674-9308.2016.34.090

常州市武进区科技项目（WS201505）

江苏大学附属武进医院肿瘤内科，江苏 常州 213162

金建华，E-mail：jianhuajin666@sina.com