左心室射血分数保留的心力衰竭研究进展

安冬琪综述， 许顶立审校

左心室射血分数保留的心力衰竭研究进展

安冬琪综述， 许顶立审校

左心室射血分数保留的心力衰竭（HFPEF）是老年人心力衰竭的常见类型，也是内科急危重症之一。其诊断及治疗措施仍在探索中且存在一定争议。本文结合近年来公布的相关领域的临床研究试验，对HFPEF的病理生理、临床分期及治疗措施等作此综述。

综述；心力衰竭；射血分数保留；临床研究；进展

左心室射血分数（LVEF）保留的心力衰竭（HFPEF）的发病率约占心力衰竭（心衰）总数的50%（40%～71%）[1,2]，发病年龄多为60岁以上老年人，以女性居多（女性患者占61%～76%），且往往伴随多种疾病，如高血压、糖尿病、肥胖、代谢综合征、肾功能不全、慢性阻塞性肺疾病、心房颤动和贫血等。HFPEF的预后与传统的左心室射血分数减低的心衰（HFREF）相似，但猝死的发生率更高。由于目前对HFPEF的治疗未能取得类似HFREF的临床效果。因此，近年来HFPEF得到了越来越多的关注，其治疗方案也在不断研究和探索中，现就目前取得的一些进展综述如下。

1 HFPEF的病理生理机制

HFPEF与HFREF的病理生理机制存在着巨大差异，被认为是HFPEF患者对目前神经内分泌抑制剂反应不如HFREF患者的主要原因。目前所认识到的HFPEF病理生理机制包括：（1）舒张功能障碍[松弛受损和（或） 顺应性减退]；（2）纵向收缩功能障碍；（3）内皮功能障碍；（4）心室——动脉耦合异常；（5）全身血管舒张储备受损；（6）肺动脉高压与肺血管疾病相关的右心衰竭导致左心功能疾病；（7）心脏变时功能不全；（8）易患心脏疾病人群的心外疾病导致的容量过负荷（例如肥胖、慢性肾脏病、贫血或其他可引起非心原性体液潴留的任何一种疾病）[3]。HFPEF患者往往同时存在上述两个或两个以上的因素，多因素共同导致了HFPEF的疾病进展，也增加了HEPEF的异质性和复杂性。

2 HFPEF的临床分期

针对目前HFPEF患者治疗效果不尽如人意的情况，有学者提出应依据HFPEF疾病进展的病理生理改变的不同可将其分为3个阶段，只有对HFPEF不同临床分期（阶段）采用相应治疗措施才能获得成功[4]。

第一阶段，患者主要症状是活动后呼吸困难，通常没有下肢水肿或容量超负荷等明显的心衰临床表现。这是由于活动后左心室充盈压力增加（运动性舒张功能障碍）所致。此阶段患者由于临床表现的不明显，很少就诊或住院治疗，因此在疾病的发现及诊断上存在一定困难。临床诊断需要结合心脏结构异常的证据（如左心室肥厚和/或左心房扩大）以及

运动后左心室充盈压力升高。同时可采取一定的检查手段协助诊断：（1）有创检查：包括利用房间隔装置系统监测左、右心房压力，或通过导管进行有创血流动力学监测肺毛细血管楔压（PCWP），正常静息时PCWP＜12 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），运动高峰时PCWP＞25 mmHg表明左心室充盈压力升高；（2）无创检查：主要为超声心动图，运动高峰时二尖瓣口E波最大流速/舒张早期流速比率增加 （E/e'＞13）表明舒张期超负荷[5]。另外，心肺运动试验显示峰值呼吸交换率下降（＜1.0）等临床证据均有助于疾病的诊断。此阶段的HFPEF患者的B型利钠肽（BNP）水平通常不高或仅有轻度升高，发病率或死亡率的风险较低。

第二阶段，HFPEF患者通常有较明显的心衰临床表现，如容量超负荷、呼吸困难、运动不耐受、心脏结构异常（左心室肥厚和/或左心房扩大）、下肢水肿、颈静脉压升高等，严重时还有双肺底湿啰音，同时伴有升高的BNP或N末端B型利钠肽原（NT-proBNP），并多有因心衰住院治疗的病史，发病率和死亡率升高[6]。此阶段患者无论是临床表现还是血清学检验指标都较明显，但需要注意的是，颈静脉难以观察且伴有低BNP水平的肥胖患者或伴有肺疾病的患者仍较易出现漏诊的可能。侵入性检查——右心导管评价血流动力学有助于HFPEF的确诊。大多HFPEF临床研究纳入的受试者为此阶段患者。

第三阶段，指出现肺动脉高压和右心衰竭的患者[7]。这是HFPEF危险程度最高的阶段，具有较高的发病率和死亡率。此阶段患者往往有很高的BNP水平，即使在控制了其他HFPEF危险因素的情况下，伴有右心室肥厚或右心功能不全的HFPEF患者的危险程度仍然是最高的。

3 HFPEF的药物治疗

3.1传统心衰治疗药物的临床研究

目前国际指南公认HFPEF治疗尚缺乏充分的循证医学证据。关于HFPEF的大型临床试验多集中于传统心衰治疗药物如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体II拮抗剂（ARB）、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、钙拮抗剂（CCB）、洋地黄类药物等。ACEI/ARB临床试验中坎地沙坦的CHARM-Preserved研究[8]、厄贝沙坦的I-Preserved研究[9]、培哚普利的PEP-CHF研究[10]，β受体阻滞剂临床试验中卡维地洛的J-DHF研究[11]、奈必洛尔的SENIOR研究[12]及ELANDD研究[13]、OPTIMIZ-HF研究[14]，醛固酮受体拮抗剂螺内酯的Aldo-DHF研究[15]，洋地黄类药物地高辛的DIG-PEF研究[16]等，以上大型临床研究均显示这些药物对HFPEF的预后无明显改善。2015年新公布的NEATHFPEF研究评价了硝酸酯类药物对HFPEF的治疗作用，研究表明硝酸酯类药物也无法改善HFPEF患者的生活质量及运动耐力[17]。

针对传统心衰治疗药物的临床研究也并非全都是令人遗憾的：（1）2013年公布的TOPCAT试验主要评估醛固酮受体拮抗剂对HFPEF的治疗效果，研究结果显示螺内酯可降低HFPEF患者的心衰住院率，但对不良心血管事件发病率和死亡率无明显改善，且会显著引起高钾血症及肌酐水平升高[18]。（2）瑞典Karolinska大学医院的Lund等[19]公布的一项旨在观察β受体阻滞剂是否减少HFPEF全因死亡率的研究，结果显示使用β受体阻滞剂可降低全因死亡率，但不能减少心衰再住院率。（3）另一项VALIDD试验[20]旨在评估缬沙坦对高血压合并HFPEF患者的疗效，研究结果表明，无论是否服用缬沙坦，有效控制血压可明显改善伴有高血压的心衰患者的左心室舒张功能。

3.2其他药物的探索

除了以上治疗心衰的传统药物外，研究人员也在不断探索，针对HFPEF的病理生理特点进行了一些临床试验，以观察新型HFPEF治疗药物的疗效。

3.2.1磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制剂

3’,5’-环磷酸鸟苷（cGMP）由PDE-5灭活，PDE-5过表达会引起心肌细胞肥大，选择性PDE-5抑制剂西地那非可阻止cGMP降解，从而改善心肌细胞肥大，同时降低肺动脉压力而对心率影响较小。但RELAX试验研究结果表明西地那并不能使运动耐力或临床症状显著改善[21]。

3.2.2内皮素受体抑制剂（ETRA）

心衰患者的血清内皮素-1（endothelin-1，ET-1）水平显著升高，与心衰的严重程度（心功能分级）、LVEF及运动耐量等密切相关。然而目前为止的有关ETRA的大型临床研究结果也并不理想，ENABLE试验[22]、ENCOR试验[23]及EARTH试验[24]分别观察了波生坦（bosentan）、恩拉生坦（enrasentan）和达卢生坦（darusentan）对于心衰患者的疗效，以及Zile等[25]研究了西他生坦（sitaxsentan）对HFPEF患者的作用，研究结果表明，ETRA虽可以延长患者的运动时间，但对左心室质量、住院率和死亡率以及生存质量等并无显著改善。

3.2.3可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂

sGC激动剂可通过稳定一氧化氮（NO）-sGC的结合增加sGC对内源性NO的敏感性，以及通过NO独立结合位点直接刺激sGC。已有临床试验（PATENT试验和CHEST试验）证实利奥西呱（瑞司瓜特，riociquat）可显著提高肺动脉高压患者的运动耐量，增加心搏量，降低收缩压且不改变肺血管阻力和心率，可有效治疗慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）[26]。但美国心脏病协会（AHA）2015年会公布的SOCRATES-REDUCED研究结果表明，Vericiguat并未明显改变心衰恶化患者的NT-proBNP水平[27]。

3.2.4LCZ696

LCZ696是脑啡肽酶（肽链内切酶24-11）抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂的复合物。脑啡肽酶是一种降解生物活性利钠肽的酶，抑制脑啡肽酶可增加细胞内cGMP、改善心室舒张功能和心脏肥大、阻断利尿钠肽的降解而使心衰患者的心血管和肾功能获益。PARAMOUNT试验已证实LCZ696可降低HFREF患者的心衰住院次数及心血管死亡率[28]。LCZ696针对HFPEF患者的临床试验PARAGON-HF目前正在进行中，旨在比较LCZ696与缬沙坦对于HFPEF的治疗效果，其结果值得期待[29]。

3.2.5伊伐布雷定

伊伐布雷定是窦房结If电流选择性抑制剂，可减低心衰患者窦性心率，达到降低心肌耗氧量的目的。一项含有61例HFPEF患者合并心率增快的短期（7d）临床试验表明使用伊伐布雷定治疗能够改善HFPEF的左心室充盈压，增加患者的运动耐量[30]。另一项关于伊伐布雷定的EDIFY研究尚在进行。3.2.6雷诺嗪

雷诺嗪是一种心肌细胞晚钠电流抑制剂，可减少钠离子在心肌细胞的蓄积，进而通过钠钙交换使心肌细胞排出更多钙离子，降低舒张期心室壁张力、左心室舒张末压及左心室充盈压。RALI-DHF是一项纳入20例HFPEF患者的小型研究[31]，在2周治疗期后，与安慰剂组相比，雷诺嗪可降低PCWP，但对左心室收缩末压、肺动脉压及血清BNP水平无明显影响，其对于HFPEF预后的影响需要更多的循证医学证据。

3.2.7他汀类

有研究表明，冠状动脉内皮功能异常和高脂血症与HFPEF患者的心室舒张功能受损具有独立相关性，他汀类药物除了纠正血脂代谢紊乱，还有着其他心血管保护作用，HFPEF患者应用阿托伐他汀可降低心肌纤维化，改善预后。相关Meta分析也显示[32]，在对LVEF的HFPEF患者1年以上的随访期内，他汀类药物可使HFPEF患者的死亡率减低40%（P＜0.001），这可能与他汀类药物稳定斑块、改善及修复内皮功能、降低血管炎症等作用有关，其机制有待进一步探索。

4 HFPEF的非药物治疗方法

4.1运动耐力训练

在正规医学指导下的运动锻炼也能够在一定程度上提高HFPEF患者的运动耐力[33]。运动耐力训练（ET）可改善外周血管、微血管及骨骼肌功能从而改善全身摄氧量，提高HFPEF患者运动耐受与生活质量。一项纳入64例HFPEF患者的随机研究（Ex-DHF-Pilot研究）结果显示[34]，常规治疗联合耐力/阻力训练组受试者在3个月后峰值耗氧量增加，而单纯常规治疗组无变化，研究提示运动训练还可使心房重构逆转并可改善左心室舒张功能[1]。

4.2植入性血流动力学监测装置

慢性心衰患者因病情加重住院时常伴有体重增加、胸内阻抗增加或肺动脉压/右心室压力增高，与前两者相比，肺动脉压/右心室压力升高往往发生较早，因此，肺动脉压力监测可以提早发现心衰患者血流动力学变化，有助于医生在明显的心衰临床症状出现前进行干预，避免病情恶化。目前主要由三类植入性血流动力学监测装置，包括右心室压力监测、左心房压力监测以及肺动脉压力监测。

2008年公布的COMPASS-HF研究[35]旨在评估监测右心室压力对心衰预后的影响。研究人员通过一种连续性血流动力学监测系统——Chronicle装置，监测院外慢性心衰患者的血流动力学指标，如心率、体温、右心室收缩压/舒张压、患者活动及右心室压力变化速率等，尽管该装置在HFPEF（LVEF≥50%）的患者的亚组中降低了29%的心衰住院率，但终点事件的差异无统计学意义（P=0.66）。

HOMOSTASIS研究[36]是通过植入性左心压力监测装置Heart POD，持续性监测左心房压力，根据左心房压力对慢性心衰患者进行干预，结果表明有效降低左心房平均压可改善患者症状及预后，该装置通过股静脉植入并需行房间隔穿刺，操作相对复杂，且该研究纳入患者数量较少，缺乏对照组，其效果有待进一步证实。

CardioMEMS装置是一种经股静脉植入的非持续性无线肺动脉压力监测装置，用于监测慢性心衰患者的肺动脉压及心率。2011年公布的CHAMPION研究[37]是目前最大的关于CardioMEMS装置的随机、对照、单盲、前瞻性研究，研究人员通过监测数据调整治疗方案，将肺动脉压平均值维持在10～25 mmHg。在平均17.6个月的随访期间，HFPEF（LVEF≥40%）患者的再住院率降低了50%（P＜0.0001）。CardioMEMS在2014-05获得美国食品和药品管理局（FDA）批准，成为首个用于心衰患者的无线、植入式血流动力学监测系统。

在HFPEF中肺动脉高压比例占到83%，右心功能与HFPEF死亡风险高度相关，HOMOSTASIS以及CHAMPION研究结果提示，监测肺动脉压力有助于指导治疗HFPEF。尽管COMPASS-HF研究对于HFPEF亚组分析的结果令人遗憾，但其HFPEF亚组的患者数量不足以及LVEF值的标准过高都是可能影响其结论的因素。我们期待更多的循证医学证据去证实减低肺动脉压对于HFPEF的疗效，以减少肺动脉压为靶点的介入治疗将会是HFPEF的主要研究方向。

4.3植入性房间隔分流装置

有一项植入性房间隔分流装置的研究表明，对于存在肺循环压力增高（静息PCWP≥15mmHg或活动时PCWP≥25 mmHg）的HFPEF（LVEF＞45%）患者，房间隔缺损分流可降低PCWP，改善心衰症状及患者活动耐量[38]。但由于该研究纳入数量较少，且无对照组，植入性房间隔分流装置对于HFPEF患者的长期疗效有待进一步研究证实。

总之，随着人口老龄化，HFPEF在心衰中所占比例逐年升高，HFPEF的诊断标准与有效治疗方案成为心衰领域的需要更进一步探索的重大课题。新型药物的不断探索给HFPEF带来了一线曙光，而HFPEF的非药物治疗领域有待更多研究和探索。

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2016-04-13）

（编辑：梅平）

510515 广东省广州市，南方医科大学南方医院 心血管内科

安冬琪 博士 主要从事心力衰竭相关研究 Email： andongqi1990@163.com 通讯作者：许顶立 Email： dlxu1@aliyun.com

R541.4

A

1000-3614（2016）12-1241-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.12.023