冠状动脉内逆向精确溶栓术在急性ST段抬高型心肌梗死患者行直接经皮冠状动脉介入治疗中应用的研究

农京国，田进文，彭亮，黄亚，刘谟焓，孙婷，申文彬，汤喆，刘丽凤，赵宇，刘庆艳，白静，王禹

冠心病研究

冠状动脉内逆向精确溶栓术在急性ST段抬高型心肌梗死患者行直接经皮冠状动脉介入治疗中应用的研究

农京国，田进文*，彭亮，黄亚，刘谟焓，孙婷，申文彬，汤喆，刘丽凤，赵宇，刘庆艳，白静，王禹

目的：通过与血栓抽吸术对比，探讨冠状动脉内逆向精确溶栓术在急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者行直接经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术中应用的安全性和有效性。

心肌梗死；血管成形术，经腔，经皮冠状动脉；血栓溶解疗法

(Chinese Circulation Journal, 2016,31:1160.)

研究表明,直接经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者早期再灌注治疗最有效的治疗方式[1]。但是，直接PCI术无复流的发生率高达10%～30%[2]，而无复流的发生可使患者住院死亡率和心肌梗死再发生率增加5～10倍，远期死亡率提高1倍[3,4]。无复流的发生机制目前尚未阐明，有研究认为血栓脱落导致微循环栓塞是主要原因之一[5]。血栓抽吸术是目前处理血栓病变的主要方法，研究显示其可以减少无复流的发生并能改善患者预后[6-8]，但近几年的INFUSE-AMI、TASTE和TOTAL等临床试验却得出不一致的结果[9-11]。因此，如何处理高血栓负荷病变的问题一直困扰着介入医生。本研究拟在与血栓抽吸术比较，探讨新型处理血栓方法—冠状动脉内逆向精确溶栓术在急性STEMI患者行直接PCI术中应用的安全性、有效性。

1 资料与方法

对象：（1）本研究为单中心的前瞻性随机对照研究，获得解放军总医院伦理委员会批准[审批号：伦审科研第（S2014-032-01）号]。（2）连续入选2014-01至2015-12在我院心脏介入中心诊断急性STEMI并行直接PCI治疗的患者123例，随机将患者分为冠状动脉内逆向精确溶栓术组（逆向溶栓组，n=60）及血栓抽吸术组（血栓抽吸组，n=63），其中血栓抽吸组3例患者因未能完成血栓抽吸术而被剔除出组，最终60例患者入组。（3）纳入标准：①急性STEMI诊断符合2013年美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）STEMI管理指南的诊断标准[12]，且发病时间≤12 h；②急诊冠状动脉造影证实至少一支主要冠状动脉为急性完全闭塞，靶血管直径≥2.5 mm，且经硝酸甘油处理排除痉挛所致的急性闭塞；③患者签署知情同意书。（4）排除标准：①左主干急性闭塞；②存在绝对及相对溶栓禁忌症[12]。（5）剔除标准：不能完成冠状动脉内逆向精确溶栓术或血栓抽吸术者。（6）有入选患者术前均常规予顿服拜阿司匹林300 mg和硫酸氢氯吡格雷600 mg（大于75岁患者服用300 mg）或替格瑞洛180 mg，术中给予普通肝素100 U/kg, 手术时间超过2 h者根据活化凝血时间结果适当补充。

方法：（1）一般资料：由独立于本研究的两位医师采集。记录患者入院一般情况及术前第一份12导联心电图，术中冠状动脉病变特点、门诊到第一次球囊扩张时间（D2B）、再灌注心律失常、冠状动脉内逆向精确溶栓及血栓抽吸术前后心肌梗死溶栓治疗临床试验（TIMI）血流分级、支架置入术后TIMI血流分级等。住院期间记录患者术后60～90 min内12导联心电图ST段回落情况、超声心动图测得的左心室射血分数（LVEF）及住院期间主要不良心血管事件（MACE）、脑卒中、TIMI出血[13]等。（2）直接PCI的辅助治疗：①冠状动脉内逆向精确溶栓术[14]：取尿激酶10万单位、生理盐水15 ml及造影剂5 ml混合，用20 ml注射器抽取备好。导引导丝通过靶病变后，沿导丝将微导管送至闭塞端以远约1～2 cm,撤出导丝，连接配好尿激酶的注射器，经微导管缓慢推注尿激酶并逐步后撤，同时经指引导管注射造影剂观察血栓溶解及血流恢复情况，直至微导管头端离开闭塞部近端，之后进行常规支架置入术。根据造影结果决定尿激酶具体用量，原则上不超过10万单位，溶栓总时间不超过10 min。②血栓抽吸术：连接好血栓抽吸器，导引导丝通过靶病变后，沿导丝反复进行血栓抽吸 3～5次，之后进行常规支架置入术。

主要观察内容：（1）主要终点为直接PCI术后无复流发生率及术后60～90 min内心电图ST段回落≥50%的比例；（2）次要终点为住院天数、再灌注心律失常及住院期间LVEF及MACE发生率；（3）主要安全终点为住院期间脑卒中发生率（包括缺血性卒中及出血性卒中）、TIMI出血发生率。

冠状动脉造影资料分析及本研究相关定义： 由两位独立于本研究的有经验的心脏介入医师仔细阅读手术光盘后确定。无复流现象指血管造影显示TIMI血流低于3级，但没有远端动脉阻塞的证据[15]。再灌注心律失常指开通罪犯血管后，冠状动脉得到再灌注时骤然出现明显增多的、一过性的心律失常[16]，包括心室颤动、室性心动过速、室性早搏、传导阻滞、窦性心动过缓等。MACE包括心原性死亡、非心原性死亡、非致死性再发心肌梗死、靶病变/靶血管再次血管重建、严重心力衰竭，其中严重心力衰竭定义为Killip心力衰竭分级≥Ⅲ级。TIMI出血[13]指达到以下的（1）或（2）： （1）TIMI大出血：颅内出血或临床明显的出血征象，伴血红蛋白下降＞50 g/L（或血细胞比容下降＞15%）；（2）TIMI小出血：临床明显的出血征象，伴随血红蛋白下降30～50 g/L（或血细胞比容下降9%～15%），但未达到大出血的标准；（3）临床上无出血事件达到大出血或小出血诊断的标准。

统计学处理：数据应用SPSS21.0软件进行统计学处理。计量资料数据以表示，两组间比较采用t检验；计数资料以例数及百分比表示，两组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组患者临床基线资料及冠状动脉造影结果（表1）：两组临床基线资料及冠状动脉造影结果差异无统计学意义（P＞0.05）。

两组术中参数比较（表2）：逆向溶栓组溶栓时间平均（7.7±1.8）min，使用尿激酶量平均（8.4±2.7）万单位。血栓抽吸组抽出肉眼血栓的比率为66.7 %，余未抽出明确血栓物质。逆向溶栓组完成冠状动脉内逆向精确溶栓术后TIMI 3级的比例与血栓抽吸组完成血栓抽吸术后TIMI 3级的比例相似，差异无统计学意义（P＞0.05），但逆向溶栓组支架置入术后TIMI3级比例显著高于血栓抽吸组（98.3 % vs 85.0 %，P=0.008），差异有统计学意义。逆向溶栓组与血栓抽吸组术中用药、使用除颤仪、主动脉球囊反搏术（IABP）、临时起搏器、预扩、置入支架比例、置入支架数及D2B时间等方面均相似，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

两组主要观察参数比较（表3）：逆向溶栓组PCI术后无复流发生率显著低于血栓抽吸组（1.7% vs 15.0%，P=0.008），心电图ST段回落≥50%比例及LVEF显著高于血栓抽吸组 [65.0 % vs 45.0 %，P=0.028；（50.7±8.6）% vs（46.7±8.3）%，P=0.011]，差异均具有统计学意义。逆向溶栓组再灌注心律失常发生率、住院天数及住院期间MACE发生率均低于血栓抽吸组，但差异均无统计学意义（P＞0.05）。两组患者住院期间均未发生脑卒中及TIMI出血。

3 讨论

冠状动脉内精确逆向溶栓术是本研究人员为克服直接PCI术中无复流的发生而设计的方法，之前国内外均少见报道。其特点是经微导管在血栓尾部开始注射尿激酶，以期形成逆血流方向（从血栓尾部至头部）精确溶解血栓的过程。传统冠状动脉内溶栓术是经指引导管向冠状动脉内注射溶栓剂而达到顺血流方向溶解血栓的正向溶栓方式，由于近年来直接PCI术靶血管开通率更高且有效缩短D2B时间，其在临床中的应用越来越少，只被作为血栓抽吸术失败时可选择的辅助治疗[17]。冠状动脉内逆向精确溶栓是一种全新的治疗理念，相比冠状动脉内正向溶栓术具有如下特点：（1）溶栓剂能在血栓远端可以形成较稳定的高浓度状态，溶栓效果更好；（2）逆向溶解血栓，可以有效避开正向血流冲击，减少未完全溶解的松散红色血栓流向血管远端造成微循环栓塞；（3）溶栓剂用量小，本研究中开通闭塞血管所用尿激酶剂量仅为2～10万单位，是常规静脉溶栓使用量的1/15～1/75，溶栓安全性更有保障。

本研究显示，逆向溶栓组术中无复流的发生率显著低于血栓抽吸组，术后60～90 min内ST段回落≥50%的比例及住院期间LVEF显著高于血栓抽吸组，差异均具有统计学意义，提示冠状动脉内逆向精确溶栓术在预防无复流发生及保护心功能方面起积极作用。本研究两组患者在D2B时间、支架置入数、住院期间MACE、再灌注心律失常及住院天数等方面相比差异均无统计学意义，原因考虑与样本量较小有关。逆向溶栓组的以上临床获益，考虑以下原因：（1）清除血栓更彻底，减少无复流的发生；（2）冠状动脉内逆向精确溶栓是靠化学作用溶栓形成“逐步再灌注”的过程，取代了血栓抽吸术靠物理作用迅猛开通闭塞血管的“突然再灌注”过程，有效避免再灌注时缺血心肌细胞内环境的急剧变化，减少再灌注损伤的发生。

综上所述，本研究显示冠状动脉内逆向精确溶栓术在急性STEMI患者直接PCI术中应用是一种安全、有效的辅助治疗，可减少无复流的发生，改善患者心肌灌注并对心功能起保护作用，且未增加脑卒中及出血并发症的发生。但本研究亦存在一定的局限性：样本量较少、单中心研究、缺乏较客观评估心肌梗死面积的指标，且尚未清楚患者的远期临床获益。因此，冠状内逆向精确溶栓术是否能真正改善患者预后仍需进行长期随访及更大规模的临床研究进一步探索。

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Application of Precise Intracoronary Retrograde Thrombolysis During Primary PCI in Patients With Acute ST-segment Elevation Myocardial Infarction

NONG Jing-guo, TIAN Jin-wen, PENG Liang, HUANG Ya, LIU Mo-han, SUN Ting, SHEN Wen-bin, TANG Zhe, LIU Li-feng, ZHAO Yu, LIU Qing-yan, BAI Jing, WANG Yu.
Department of Cardiology, PLA General Hospital, Beijing (100853), China
Co-corresponding Authors: BAI Jing, Email: doctor_r16@163.comand WANG Yu, Email: wangyuheart@163.com

Objective: In comparison with thrombus aspiration, to study the safety and efcacy of precise intracoronary retrograde thrombolysis during primary percutaneous coronary intervention (PCI) in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI).Methods: A total of 123 consecutive patients with acute STEMI received primary PCI in our hospital from 2014-01 to 2015-12 were enrolled.The patients were randomly divided into 2 groups: RT group, the patients received precise intracoronary retrograde thrombolysis (RT), n=60 and TA group, the patients received thrombus aspiration (TA), n=63, among them, 3 patients with failed TA were excluded. Primary end points included occurrence rates of no-fow after PCI and ST-segment resolution (STR)≥50% at (60-90) min after PCI; primary safety end points included occurrence rates of in-hospital stroke and TIMI-hemorrhage events.Results:① Compared with TA group, RT group showed decreased no-fow rate after PCI (1.7% vs 15.0%), P=0.008 and increased rate of STR≥50% after PCI (65.0% vs 45.0%), P=0.028, improved LVEF by echocardiography (50.7±8.6) % vs (46.7±8.3)%, P=0.011. The in-hospital MACE occurrence rate was similar between 2 groups, P＞0.05. ②No in-hospitalstroke or TIMI-hemorrhage events occurred in neither group.Conclusion: Intracoronary retrograde precise thrombolysis had the similar safety to thrombus aspiration during primary PCI in patients with acute STEMI, it may reduce no-refow rate and improve left ventricular function after PCI.

Myocardial infarction; Angioplasty, transluminal, percuteanous coronary; Thrombolysis

2016-05-14）

(编辑：汪碧蓉)

100853 北京市，中国人民解放军总医院 心血管内科

农京国 主治医师 硕士 主要从事心血管疾病的诊断和治疗工作 Email： 603043960@qq.com*共同第一作者 共同通讯作者：白静Email： doctor_ r16@163.com 王禹 Email：wangyuheart@163.com

R541

A

1000-3614（2016）12-1160-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.12.004

方法：连续入选2014-01至2015-12在解放军总医院心脏介入中心确诊急性STEMI并行直接PCI术的患者123例，随机分为冠状动脉内逆向精确溶栓术组（逆向溶栓组，n=60）和血栓抽吸术组（血栓抽吸组，n=63），其中血栓抽吸组有3例患者因未能完成血栓抽吸术而被剔除出组。主要终点为直接PCI术后无复流的发生率及术后60～90 min内心电图ST段回落≥50%的比例；主要安全终点为住院期间脑卒中和心肌梗死溶栓治疗临床试验（TIMI）出血发生率。

结果：（1）逆向溶栓组术后无复流发生率显著低于血栓抽吸组（1.7 % vs 15.0 %，P=0.008），术后心电图ST段回落≥50 %的比例及超声测得的左心室射血分数显著高于血栓抽吸组[65.0 % vs 45.0 %，P=0.028；（50.7±8.6）% vs（46.7±8.3）%，P=0.011]，差异均具有统计学意义。两组患者住院期间主要不良心血管事件发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。（2）两组患者住院期间均未发生脑卒中及TIMI出血事件。

结论： 同血栓抽吸术相比，冠状动脉内逆向精确溶栓术在急性STEMI患者行直接PCI术中应用具有相似的安全性，但可减少无复流的发生并能改善左心室心功能。