肠道免疫系统与糖尿病关系的研究进展*

巩 静， 董 慧， 王定坤， 方 珂， 胡美霖， 陆付耳

(华中科技大学同济医学院附属同济医院中西医结合研究所，湖北 武汉 430030)



·综 述·

肠道免疫系统与糖尿病关系的研究进展*

巩 静， 董 慧， 王定坤， 方 珂， 胡美霖， 陆付耳△

(华中科技大学同济医学院附属同济医院中西医结合研究所，湖北 武汉 430030)

(InstituteofIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicine,TongjiHospital,TongjiMedicalCollege,

肠道免疫系统; 糖尿病; 免疫细胞; 免疫疗法

糖尿病(diabetes mellitus，DM)发病率呈稳定上升趋势，除基因突变、环境因素外，由于肠道免疫系统是接触饮食抗原的第一防护线，肠道病毒感染、口服牛乳或麸质蛋白抗原、肠道菌群等引起的肠道变化被证实与DM发病有关[1]。一系列研究证据表明肠道免疫系统参与DM发病过程。首先，DM前期，鼠肠道组织学及免疫学已发生改变，DM易患鼠肠道渗透性增加，且肠道病变早于DM发生[2]，如黏膜隐窝深度改变、大量上皮细胞增生、淋巴细胞过滤等。其次，非肥胖糖尿病鼠中肠系膜淋巴细胞移植可以将DM转移给受鼠，表明致DM的T细胞存在于肠道相关免疫组织[3]，淋巴细胞在进入胰岛前即激活，并且浸润胰岛的T细胞表达肠相关归巢受体-α4β7整联蛋白，该受体的阻断抗体或内源性配体-细胞间黏附分子-1(intercellular adhersion molecule-1，ICAM-1)可阻止非肥胖糖尿病小鼠DM的发生[4]。此外，饮食变化可影响BB鼠及非肥胖糖尿病鼠DM的发展，喂养自身抗原会引起自身免疫性细胞毒性T细胞分化，加速DM形成[5]。

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)与低度慢性炎症有关。T2DM患者循环中TNF-α、IL-1β及IL-6增加，内脏脂肪组织(visceral adipose tissue，VAT)中促炎免疫细胞(如M1巨噬细胞、CD8+细胞、Th1细胞、自然杀伤细胞及中性粒细胞)增加而抗炎免疫细胞[M2型巨噬细胞、Treg细胞、嗜酸性粒细胞及2型固有淋巴细胞(type 2 innate lymphoid cells，ILC2s)]减少[6]。除了VAT外，其它器官也表现出与胰岛素抵抗相关的低度慢性炎症，如肝、肌肉、胰腺、脑、小肠及大肠。目前，肠道炎症与DM关系尚不完全清楚。利用肠道免疫系统研究DM新疗法仍在进行中，本文对肠道免疫系统在DM发生发展及治疗中作用做一综述。

1 肠道免疫系统简介

肠道免疫系统包括天然免疫系统与适应性免疫系统。肠道天然免疫系统组成包括肠黏膜、肠道上皮细胞(intestinal epithelial cells，IECs)、固有淋巴细胞(innate lymphoid cells，ILCs)及其它快速反应免疫细胞(如巨噬细胞及中性粒细胞)等。天然免疫反应受模式识别受体(pattern recognition receptor，PRR)调控，如能结合到肠道菌群或病原体的病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)的Toll样受体(Toll-like receptors，TLRs)及NOD样受体[nucleotide-binding and oligomerization domain (NOD)-like receptors，NLRs]等。一般，黏膜上皮细胞肠腔面不表达PRR，仅在上皮细胞胞浆内及基底面表达PRR，肠道免疫系统一般可忽略共生菌，只有侵袭力强的病原体被PRR识别。肠道适应性免疫系统主要包括特异性免疫应答的T细胞及B细胞等。

肠相关淋巴组织(gut associated lymphoid tissue，GALT)是肠淋巴组织及淋巴细胞聚集区，参与免疫应答的启动及免疫耐受的诱导，包括派氏集合淋巴结、孤立淋巴滤泡、上皮内淋巴结(intraepithelial lymphaden，IEL)、固有层淋巴结(lamina propria lymphaden，LPL)及肠系膜淋巴结(mesenteric lymph nodes，MLNs)。IEL弥散在肠黏膜内，为肠道第一防御线， 其中70%T细胞是CD8+T细胞，可杀伤感染的上皮细胞，并释放IFN-γ、TNF-α等细胞因子参与抗感染及免疫调节。LPL弥散在肠黏膜固有层中，多数为CD4+T细胞，包括Th1、Th2、Th17和Treg细胞。Th细胞辅助B细胞产生分泌型免疫球蛋白A(secretory immunoglobulin A，sIgA)，Th17抵抗外菌感染，Treg维持对无害抗原低应答[7]。黏膜固有层浆细胞产生sIgA，通过上皮细胞转运至肠腔面，储存在黏液层。上皮细胞和Treg产生的IL-10与TGF-β可促进sIgM转化成sIgA。sIgA阻断微生物粘附黏膜、中和病毒及毒素、限制肠道共生菌的数量和组成[8]。共生菌被IgA与黏液黏附滞留在肠腔，可抑制病原体诱导上皮核转录因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)活化。肠系膜淋巴结是肠道免疫反应的诱导部位之一，其内的免疫细胞数量及比例、细胞因子产生和细胞增殖等在DM及其它许多疾病中发生改变[9]。

病原体入侵后，在黏液层被捕获， 抗原提呈细胞(antigen presenting cell，APC)摄取抗原活化T细胞或迁移至肠系膜淋巴结，并入血流至效应器官。活化的T细胞表达α4β7整联蛋白及细胞表面趋化因子受体(cell surface chemokine receptor，CCR)9归巢到固有层及肠道上皮。

2 肠道免疫细胞在DM发病中作用

自身免疫性1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus, T1DM)发病过程包括2个阶段：一是轻微的、长期可控的淋巴过滤启动阶段，二是诱导胰岛自身免疫性及DM的非侵入性炎症的扩大阶段。胰岛细胞自身抗原反应性CD4+及CD8+T细胞导致细胞破坏，B淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞(dendritic cell，DC)及自然杀伤细胞(natural killer cell，NK)可能也参与胰岛β细胞破坏[10]。肥胖胰岛素抵抗及T2DM研究中，人群及鼠肠道免疫细胞数量及比例和免疫分子亦发生改变。

2.1 T细胞 T1DM前期特点是浸润至胰岛的CD4+T细胞增多，CD4+T细胞在发病晚期也有作用，抗CD4疗法可以阻断DM发病[11]。T1DM患者病理组织学显示胰岛慢性炎症、CD8+T细胞滤过增多[12]。浸润胰岛的T细胞表达肠道归巢受体，提示胰岛中自身反应性T细胞可在GALT中激活[4]。肥胖患者空肠黏膜及上皮下CD3+T 细胞、上皮下CD8+T 细胞增加，尤其是CD8αβT细胞，而回肠固有层Th17/Th22比例及产生IFN-γ的CD8+T细胞增加[13]。

肠道微环境通过调节叉头蛋白p3(Foxp3)分化影响DM的发生发展。T1DM患者，CD4+CD25+Foxp3+CD127-细胞数目减少；其固有层DC无法将CD4+CD25-Treg细胞转变为CD4+CD25+Treg细胞[14]。调节性T细胞亚群CD45RBlow, CD25+、CD62L+基因敲除，引起明显DM等自身免疫性疾病表现[15]。除了异常的APC激活，DM病人肠道Treg细胞减少，可能导致免疫激活[16-17]。高脂饮食喂养3周后，鼠结肠中Tregs比例降低[6]。在另一肠切除术后样本分析中发现，与瘦人相比，肥胖个体小肠及结肠T-bet(Th1、ILC1)及CD8+T 细胞增加，Treg细胞降低[1]。

小鼠高脂喂养12周，尽管促炎的CD4+或CD8+T 细胞比例并无显著差异，但小肠及结肠产生IFN-γ的Th1细胞增加。也有研究表明小鼠高脂饮食30天，Th1细胞比例改变，回肠中Th17细胞数量下降[18]。Th17细胞在肠道分泌IL-17可保护黏膜，研究表明乳酸杆菌L.johnsonii延迟DM发病与肠系膜淋巴结中Th17细胞比例变化有关[19]。

此外，高脂饮食12周后，小鼠结肠及小肠中产生IL-17的γδT细胞增加，但临床研究表明肥胖患者回肠黏膜γδT细胞总量未发生改变[13]。黏膜相关的恒定T细胞(mucosal-associated invariant T cells，MAIT)是黏膜表面富集的类似天然免疫T细胞，通过快速产生细胞因子调节炎症反应。重度肥胖和/或T2DM患者，循环中MAIT细胞降低，VAT等炎症组织 Th1和Th17 细胞增加[16]。肠黏膜免疫系统中Th1与Th2细胞比例失调等也被证实参与DM发病过程[16,20]。

2.2 单核巨噬细胞 肥胖及T2DM是慢性炎症性疾病，起初白色脂肪组织(皮下及腹网膜)中巨噬细胞被认为是与肥胖相关，后续实验发现肝、胰腺、肠、甚至脑中巨噬细胞与血糖稳定相关[21]。小鼠高脂喂养1周，小肠中巨噬细胞及DC无改变，但在固有层中相对比例增加[22]。而临床研究与动物研究结论相反，所有肥胖患者表现出总巨噬细胞(CD68)密度增加及成熟DCs及NK细胞增加[13]。

2.3 NK细胞 鼠肠道上皮内NK细胞(intraepithelial natural killer cell，IENK)可分泌IL-4、IFN-γ参与免疫调节，这些细胞数量或功能异常会致鼠自身免疫性疾病。NK细胞以穿孔素依赖模式杀伤肠道内皮细胞，IL-15可增强其活性。据推测IL-15活化的IENK细胞可能通过杀伤感染的肠道内皮细胞参与黏膜免疫。上皮内NKR-P1A+CD3-NK细胞不足先于自发性DM而发生。骨髓兼容性鼠骨髓移植可逆转IENK 细胞不足缺陷，阻止DM发生[23]。

2.4 DC 抗原呈递DC，在维持肠道免疫耐受及免疫稳定中发挥关键作用。肠道中DC分布于MLN及派氏淋巴结，或散在于上皮下的固有层，是连接天然免疫与适应性免疫系统的桥梁。DCs与GALT中细菌相互作用，通过模式识别受体(如TLR)识别微生物，并参与T细胞的活化。DCs将固有层中微生物抗原以CCR7依赖模式运输到MLNs，CCR7在CD103+DCs与淋巴结滤泡内T细胞的相互作用中是必要的。在诱导炎症过程中naïve T细胞表达肠道归巢受体CCR9及α4β7整联蛋白[24]，它们对T细胞从淋巴结迁移到小肠是必要的，而非肥胖糖尿病鼠滤至胰岛的T细胞表达肠相关归巢受体α4β7整联蛋白，提示破坏胰岛的T细胞来源于肠道。

肠道DCs可分泌IL-10、TGF-β等调节免疫反应，能诱导Th2或Treg细胞反应[19, 24]。固有层CD103+DCs可分泌视黄酸，抑制Th17细胞的分化，活化iTregs及诱导可分泌IgA的浆细胞肠道归巢[24]。DCs可表达微生物抗原的病原模式识别受体，其亚群也能表达多种TLR，尤其是在小肠的固有层中，例如，骨髓源性CD11C+DC表达高水平TLR4以有效识别G-病原体，相反，固有层CD11c+DCs表达相对较少的TLR4以便于对肠道共生菌的脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)过反应[25]。然而，并非肠道所有TLR4都下调，哺乳动物CD11b+CD11c+小肠固有层DCs表达TLR5，并通过诱导IgA浆细胞及抗原特异性Th17、Th1亚型对同族配体、鞭毛反应以产生针对抗原的保护性免疫反应而非免疫耐受。

2.5 其它细胞 肠道富含3型固有淋巴细胞(ILC3s)，是IL-22的主要来源。高脂喂养鼠与瘦型鼠相比，产生IL-22的NKp46+CD4-的ILC3比例降低[1]。此外，嗜酸性粒细胞和肠道免疫系统B淋巴细胞也可能参与DM的发生，但机制尚未阐明[22]。

3 肠道免疫分子在DM发病中作用

高脂饮食引起低度肠道炎症变化是先于代谢性疾病的早期表现，正常人群肠道细胞因子环境以高水平的抗炎因子IL-10及TGF-β为特点[26]，DM患者肠道免疫分子发生一系列变化，如T1DM患者肠上皮主要组织相容性复合物II(major histocompability complex II，MHC II)抗原及ICAM-1增加，空肠中IFN-γ及TNF-α阳性细胞增加，固有层IL-1α及IL-4阳性细胞增多[4]。临床研究表明，肥胖患者固有层及上皮部分许多促炎细胞因子表达增加，包括IL-23、TNF-α、CCL5及IFN-γ[13]；其十二指肠IFN-γ及IL-1β增加，增加的炎性因子改变高脂饮食下肠道渗透性，IFN-γ直接降低肠道内皮细胞ZO-1表达[27]。

此外，高脂饮食小鼠回肠中维持上皮细胞屏障完整性的IL-22、IL-17A、IL-17F和IL-10的mRNA水平降低，巨噬细胞迁移抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF )、单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1)及趋化因子C-C结构单元配体5(C-C motif ligand 5，CCL5)表达上调[18]。IL-22由上游IL-23调控产生，可抗黏膜免疫反应维持肠道黏膜屏障完整性。IL-22受体基因缺陷并喂养高脂饮食鼠易患DM，而给db/db鼠外源性补充IL-22，可逆转高糖及胰岛素抵抗情况[28]。

4 肠道菌群

肠道共生菌参与免疫系统发育、固有免疫、适应性免疫及免疫调节等过程[29]，可调控上皮细胞增殖和紧密连接维持上皮屏障的完整性，促进杯状细胞分泌黏液，形成黏液层屏障。无菌小鼠派氏集合淋巴结发育不良，固有层CD4+细胞减少，与正常小鼠共同饲养后可逆转改变。DM发生与肠道菌群息息相关，其可通过影响能量吸收储存、调节肠道胆酸、激素分泌、代谢性内毒素血症及炎症等影响DM发生发展。

IECs分泌粘附素及抗微生物多肽(anti-microbial peptides，AMPs)调控上皮与肠道菌群相互作用。在生理状态下， 肠道菌群可以活化微生物相关分子模式(microbe associated molecular patterns，MAMPs)引起抗炎介质表达，包括IL-25、IL-33、TGF-β等，维护肠道免疫耐受及屏障功能。相反，在病理情况下，MAMPs刺激IECs、巨噬细胞及DCs产生促炎细胞因子，包括IL-1、 IL-6、 IL-12、IL-18和/或IL-23[6]。这些炎症变化与肠道菌群生态失调相关，使肠道碱性磷酸酶活性降低、紧密连接表达异常及肠道渗透性增加。

5 肠道免疫系统影响DM的相关机制

5.1 改变肠黏膜屏障功能 已经证实，非肥胖糖尿病鼠肠道渗透性增加早于T1DM发生，肠道屏障功能破坏，LPS、DNA等细菌产物入血可以激活CD14+及TLR4阳性细胞，引起损害性细胞因子分泌增多，细胞因子结合到相应受体上引起胰岛素信号通路异常，胰岛素抵抗发生[30]。炎性细胞及炎症因子如IFN-γ、IL-1β等因素破坏肠黏膜屏障。高脂饮食可导致肠道紧密连接蛋白ZO-1和occludin的表达降低，肠道通透性增加[28, 31]。

5.2 肠道菌群影响细胞PRRs等表达 PRRs与肠道菌群相互作用，影响DM发生，如TLR5、TLR2、炎症小体调节蛋白ASC等缺乏易患代谢综合征[32]。菌群MAMPs与肠道上皮细胞及免疫细胞PRRs相互作用可激发炎症。PRRs识别后，激活JNK及IKKβ，炎性因子IL-1β、IL-18的等增加的同时，又引起IRS1/2中抑制性丝氨酸位点磷酸化，阻断胰岛素信号转导通路，引起胰岛素抵抗。当LPS与脂多糖结合蛋白(lipopolysaccharide binding protein，LBP)、CD14形成LPS-LBP-CD14三聚体并结合于TLR4时，即可活化TLR4信号，启动激活信号转导途径，将LPS的炎症信号传入细胞内，引发炎症反应[33]。

此外，饮食中脂质含量能影响肠道菌群失调相关的脂肪组织炎症。核苷酸结合寡聚化结构域2(nucleotide-binding and oligomerization domain 2，NOD2)和NACHT, LRR和NLRP3是肠道上皮细胞表达的NLR家族的研究较为充分的模式识别受体。最近研究显示猪油饮食鼠表现出更强的炎症，而喂养鱼油的鼠脂肪组织炎症较轻，其机制部分与肠道菌群产物通过TLR4/MyD88及TRIF通路导致脂肪细胞CCL2产生有关[34]。

5.3 影响肠道内分泌激素 胃肠激素如以高血糖素样肽(glucagon like peptide-1，GLP-1)、胃抑肽(gastric inhibitory polypeptide ，GIP)、促生长素等可通过促进胰岛素分泌等途径影响血糖代谢[35]，其受肠道免疫分子IL-6及TNF-α等影响[36]，如TNF-α可引起回肠L细胞分泌GLP-1降低，抗TNF-α疗法可抑制高脂饮食鼠GLP-1分泌减少及血糖升高。此外，肠道激素的分泌也受肠道菌群调控，如可利用黏液素的菌群Akkermansiamuciniphila，通过改变肠道内源性四氢大麻醇，调控肠道屏障功能降低血糖[37]。肠道菌群代谢的产物短链脂肪酸等对GLP-1、GLP-2 及肽YY(PYY)分泌有作用[36]。

5.4 直接杀伤胰岛β细胞 肠道免疫系统在T1DM发病中起到关键作用，因为致DM的T细胞最初存在于肠道中，肠系膜淋巴细胞移植可将非肥胖糖尿病鼠的DM转移到受鼠，胰岛中自身反应性T细胞可在GALT中激活[3]。T1DM中，浸润胰岛的T细胞等表达α4β7整合素，归巢至肠道，提示杀伤胰岛β细胞的T细胞来源于肠道，胰岛细胞自身抗原反应性CD4+及CD8+T细胞导致β细胞破坏，DM发生[4]。

5.5 免疫耐受破坏 胰岛自身免疫性的原因是针对自身抗原的免疫耐受被打破。肠道有益菌群、Th2细胞、Tregs及免疫分子微环境等可抑制免疫反应。如Tregs 归巢至肠道固有层，促进局部耐受及炎症缓解[38]。免疫耐受缺失可促进DM发展，肥胖时异常的肠道免疫引起口服耐受反应破坏，饮食及肠道菌群中抗原的免疫反应增强，可促进全身及代谢组织炎症及代谢失调。

6 肠道免疫系统在DM治疗中作用

DM相关的自身免疫性与DM发病率相关[39]。现已发现20多种胰岛自身抗原。诱导免疫耐受、调节肠道菌群等调节肠道免疫系统治疗DM方法等近来广受关注。

口服抗原阻断免疫反应的方法被称为口服免疫耐受法，食物抗原的口服耐受主要是因为肠道固有层CD103+DCs 抗原过负荷发生，载抗原的CD103+DCs移至肠系膜淋巴结，以视黄酸及TGF依赖模式诱导Foxp3+Tregs 细胞[40]。随后，这些Tregs 归巢至肠道固有层，促进局部耐受及炎症缓解[38]。耐受原还可调节特异性细胞因子组成，调节靶器官淋巴细胞分化方向决定免疫反应类型。如口服胰岛素可干预T1DM形成，已有数据表明，5周龄非肥胖糖尿病鼠，每周2次口服1 mg胰岛素，持续5周，之后，每周1次直到1年，DM发病率降低；胰岛素剂量低于10 μg或高于5 mg无效[39]。

调节肠道菌群、调控肠道免疫可作为新治疗靶点，代谢综合征中几种菌属在肠道有抗炎作用，可改善肠道通透性。口服Akkermansia与二甲双胍改善糖耐量，并在脂肪组织中通过诱导Foxp3 Tregs减弱脂肪组织炎症，二甲双胍增加肠道中Akkermansia菌数量，降低肠道渗透性，减少LPS入血引起慢性炎症[41]。Bifidobacterium也降低TLR4、肠道炎症因子TNF-α、MCP-1、IL-6、IL-18的表达，改进肠道屏障功能[42]。此外，阿卡波糖可以提高肠道菌群中双歧杆菌数量[43]，中药灵芝、黄连、人参等也可调节肠道菌群，对DM治疗有益[44]。其它研究中也发现调节肠道菌群物质对肠道免疫有整体抗炎作用，如多酚、ω-3脂肪酸及益生元(低聚果糖与菊粉)等[6]。

7 研究展望

越来越多的数据表明，肠道免疫系统在DM发生中发挥重要作用。肠道免疫系统中各细胞组分及细胞因子在DM发病中作用的研究取得了一定进展，调节免疫治疗DM也获得较多关注。但肠道免疫系统各组分在发病及治疗中作用仍争议较大。口服耐受原治疗方法不稳定,可能引起胰岛自身免疫性反应、增加肿瘤生长及扩增。再者，动物个体与人体代谢等差异及大型临床实验的缺乏都将是未来研究需要解决的问题。

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(责任编辑： 卢 萍， 余小慧)

Research progress of intestinal immune system and diabetes mellitusGONG Jing, DONG Hui, WANG Ding-kun, FANG Ke, HU Mei-lin, LU Fu-er

HuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan430030,China.E-mail:felu@tjh.tjmu.edu.cn)

The intestinal immune system plays an important role in the pathogenesis of diabetes mellitus. The transplantation of mesenteric lymphocytes can transmit diabetes, which indicates the islet-damaging T cells may be derived from the intestine. Intestinal virus infection, oral gluten antigen and intestinal flora changes are associated with diabetes. The immune cells in gut including T cells, macrophage, natural killer cells, dendritic cells and so on are also confirmed to be involved in the pathogenesis of diabetes. In addition, intestinal immune system influences the occurrence and development of diabetes by modulating the intestinal barrier permeability, the expression of pattern recognition receptors, the changes of incretin and the damage of immune tolerance. The induction of gut immune tolerance and regulation of intestinal flora for the treatment of diabetes have also been widespread concerned. This article summarizes the research progress on the relation of diabetes and intestinal immune system, and also briefly introduces the development of the intestine immune therapy.

Intestinal immune system; Diabetes mellitus; Immune cells; Immune therapy

1000- 4718(2016)11- 2095- 06

2016- 04- 01

2016- 05- 27

国家自然科学基金资助项目(No. 81473637; No. 81373871)

R363; R587.1

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2016.11.031

杂志网址： http://www.cjpp.net

△通讯作者 Tel： 027-83663237； E-mail: felu@tjh.tjmu.edu.cn