Ski在神经系统中的作用及机制的研究进展①

周开升，朱彦东，张海鸿，伍亚民

·综述·

Ski在神经系统中的作用及机制的研究进展①

周开升1，2，朱彦东1，2，张海鸿2，伍亚民1

Ski作为一种进化保守蛋白，在不同物种中广泛参与并调节多种细胞的增殖及分化过程。Ski在胚胎神经系统发育、中枢及周围神经系统病变中发挥一定作用，可能涉及转化生长因子-β及其超家族成员之一骨形态形成蛋白信号通路。

ski；神经系统；机制；综述

［本文著录格式］周开升，朱彦东，张海鸿，等.Ski在神经系统中的作用及机制的研究进展［J］.中国康复理论与实践，2016，22 （7）:797-800.

CITED AS:Zhou KS，Zhu YD，Zhang HH，et al.Role and mechanism of ski in nervous system（review）［J］.Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian，2016，22（7）:797-800.

ski最早被发现存在于不同亚型Sloan-Kettering病毒基因组中的一段特异性基因序列，可以介导鸡胚成纤维细胞的转化［1-2］，称之为v-ski，而将鸡来源的同系物称为c-ski。数据显示c-ski在禽类和哺乳动物的进化中相对保守，预示着它在除鸡以外的其他物种中发挥重要作用［1］。迄今为止，ski及其家族成员已经被发现广泛存在于人类［3］、非洲爪蟾属［4］、大鼠［5］、小鼠［6］、斑马鱼［7］、果蝇［8］等物种中，并发挥广泛的作用。

近年来，关于ski及其家族成员的结构、在不同系统或组织中的作用及机制的研究较多，尤其在肝脏再生［9］、多种肿瘤的发生发展［10-12］、血管平滑肌的增殖及骨骼肌的分化［13-14］、伤口愈合［5，15］等领域，已有大量研究报道。有研究证实，ski在神经系统中也发挥着重要的作用。

1神经系统胚胎发育

早期研究证实，ski在不同物种胚胎神经系统的发生发展中起重要作用。在非洲爪蟾属中，ski（Xski）贯穿整个胚胎的早期发育过程［16］。Amaravadi等发现，在非洲爪蟾属动物胚胎中，Xski的过量表达会使细胞自发形成次级神经轴：他们将Xski RNA注射入外胚层细胞，观察到异位神经管样结构的形成，证实ski在脊椎动物神经发育过程中起重要作用，并将ski变异与人类的神经管缺损性疾病联系起来［4］。

骨形态形成蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）作为一种表皮诱导因子，同时也是神经形成的负性调控物质。Wang等发现，在蟾蜍和哺乳动物细胞中，ski可以直接作用并抑制BMP特异的Smad复合体的活性，抑制BMP信号通路以及BMP相关基因的表达；蟾蜍胚胎中，ski通过此作用途径促进外胚层组织的神经化过程［17］。在斑马鱼中，ski在神经图式形成过程中也发挥着重要作用［7］。

Lyons等发现，c-ski在小鼠胚胎及出生后的绝大多数组织中都有低水平表达，但在胚胎发育的不同时期，c-ski在神经嵴细胞、室管膜层、大脑皮层及嗅球组织中表达较高，出生后在海马及小脑颗粒细胞层中依然可以检测到，这同样提示ski在神经系统形成及发育中发挥着不可或缺的作用［18］。Berk等将胚胎干细胞ski破坏后培养出ski表达缺失的小鼠，发现ski对小鼠颅脑及面部形态的正常发育至关重要，ski缺失小鼠在出生后即死于脑外露，也就是临床疾病中的颅神经管缺损［19］。他们还在ski缺失的胚胎颅神经管中发现细胞过度凋亡及巢蛋白表达减少。Colmenares等的研究同样证实ski在颅神经管发育中的重要作用［20］。

2周围神经系统

施万细胞是周围神经系统中有重要作用的胶质细胞，可以保护轴突，并为髓鞘的形成提供支持。在胚胎发育过程中，施万细胞增殖并沿轴突迁移，将神经丛分割为小的神经纤维束。神经损伤后，远端轴突退化并脱髓鞘；髓鞘再生被认为是衡量神经损伤修复的重要指标之一。Atanasoski等发现，ski高选择性表达于成髓鞘的施万细胞，通过抑制转化生长因子-β（transforming growth factor-beta，TGF-β）信号通路，调控施万细胞的增殖及成髓鞘［21］。功能性ski过表达可以抑制由TGF-β介导的细胞增殖，并阻止生长停止的施万细胞再次进入细胞周期。神经损伤后，成髓鞘的施万细胞中ski表达上调，并出现髓鞘再生；而在ski表达缺失的动物中，髓鞘再生明显受到抑制，且编码髓磷脂成分的基因表达显著下调；相反，ski高表达的施万细胞中这些基因表达较高。这些证据证明ski是调控施万细胞增殖和成髓鞘过程的关键信号。

3中枢神经系统

胶质瘤是临床最常见的脑肿瘤，依据病理和预后分为4级，其中胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）属于Ⅳ级，是恶性程度最高的胶质瘤。研究发现，TGF-β在GBM的发生及发展过程中起重要的促进作用［22］。Jiang等发现，敲除ski后，TGF-β1受体的表达增加，并促进Smad3的磷酸化，从而激活GBM细胞中的TGF-β信号通路［23］。同时他们还发现另一细胞信号调节分子miR-127-3p通过ski激活GBM中TGF-β信号通路，预示着ski和miR-127-3p可以作为治疗GBM的重要靶点。还有研究发现，ski是保持胼胝体神经元特异性的关键分子［24］，c-ski家族成员Corl2/Skor2也可促进小脑浦肯野细胞的分化［25］。

4作用机制

ski已被证明可以在很多信号通路中发挥广泛作用［10］，如TGF-β信号通路［26］及其超家族成员之一BMP信号通路、核激素受体信号通路［27］、Sonic hedgehog（Shh）信号通路［28］等，其中ski调控TGF-β信号通路和BMP信号通路并在神经系统中发挥作用已经得到相关实验的验证。

4.1TGF-β

TGF-β信号通路是ski赖以发挥作用的重要信号通路之一。ski的经典作用之一是对TGF-β信号通路的负性调控［26］，而TGF-β信号通路在神经系统中发挥着重要的作用，这就预示着ski可能通过此途径在神经系统中发挥其调控作用。

TGF-β是一种多功能细胞因子，广泛参与中枢神经系统的生理及病理生理过程，包括在脑损伤、脑缺氧后，以及神经退行性病变中调节并缓解炎症反应［29］，并被认为有神经保护作用。但也有研究表明TGF-β可抑制神经前体细胞的增殖［30］，这就可能限制了神经损伤后的自我修复作用。TGF-β1似乎不仅可以抑制星形胶质细胞的增殖，而且可以促进其分化［31-32］。同样，TGF-β可以抑制少突胶质细胞［33］和小胶质细胞［34］的增殖；还有大量研究证明TGF-β与脑肿瘤的发生发展密切相关［30］。但ski是否通过TGF-β参与中枢神经系统中更多过程，还有待进一步研究。

TGF-β被证明在周围神经系统也有特定的作用。早在1989年，Ridley等就发现TGF-β1和TGF-β2都可以促进施万细胞的增殖［35］。Awatramani等发现，TGF-β1抑制施万细胞成髓鞘并抑制成髓鞘相关蛋白的表达［36］。基于ski可以负性调控TGF-β信号通路的原理，Atanasoski等发现，ski是调控施万细胞增殖及成髓鞘机制中的主要成分，提出ski的功能性过表达可以抑制TGF-β介导的细胞增殖，阻止生长停止期的施万细胞重新进入细胞周期并上调髓磷脂相关基因的表达［21］。ski的这一作用为进一步认识周围神经损伤及脱髓鞘性疾病提供了新的思路。

4.2BMP

BMP是TGF-β超家族成员之一。早期研究认为它是具有成骨作用的细胞因子，后来的研究发现它在脊椎动物和非脊椎动物体内发挥着广泛的生物学作用。BMP信号通路控制着胚胎发生过程的关键步骤，尤其在脊椎动物中枢和周围神经系统的形成和分化中发挥重要作用［37］。

BMP在神经发育的不同阶段有不同作用。初期，BMP的抑制可以从外胚层中分化出神经外胚层；随后，神经嵴的诱导、神经嵴细胞的迁移以及脊髓的图式形成需要一定水平的BMP；在随后的阶段中，BMP信号通路可以促进星形胶质细胞形成，同时抑制神经元和少突胶质细胞系的行为。BMP信号通路的功能异常对各种神经系统病理变化及其修复过程产生重要影响［38］。

研究表明，ski可以抑制蟾蜍和哺乳动物细胞内的BMP信号通路［39］。早在1997年，Amaravadi等就发现ski可以诱导次级神经轴的形成和神经特异性基因的表达［4］。Wang等将人类ski导入光滑爪蟾囊胚期的胚胎组织中，培养后发现导入ski的组织中神经标志物神经细胞黏附分子的表达显著增加，最终神经化为神经外胚层；而对照侧胚胎不表达神经细胞黏附分子，并最终发展为上皮化组织［17］。这一功能是通过ski对BMP信号通路的抑制实现的。

BMP信号作用于细胞表面受体，并刺激下游的Smad分子，使R-Smad（Smad1、Smad5、Smad8）磷酸化；磷酸化的R-Smad与Smad4结合形成复合体，之后转移入细胞核，调节靶基因的表达。ski可以破坏R-Smad-Smad4复合体，并募集转录辅阻遏物，抑制BMP信号对其靶基因的激活，从而实现在蟾蜍胚胎体内使外胚层神经化的作用。

5问题与展望

自原癌基因ski被发现至今，它在肿瘤发生、创伤愈合、肝脏再生等多个领域的研究日趋成熟，并且在越来越多的组织和器官中发挥着特有的功能。虽然早期的少量研究证实ski在神经系统中发挥着特定的作用，但近年鲜有ski在该领域的进一步研究报道。ski作为一种细胞类型特异性多功能分子，尤其在调控细胞增殖、分化及凋亡等方面，可能在神经系统相关疾病中有着重要的科学价值和潜在应用前景。

目前我们依然面临着一些亟待解决的问题。①现有的研究主要局限于胚胎的神经发育方面，而在成体神经系统相关疾病中的研究相对较少。②鉴于ski表达及功能的细胞特异性，有必要着手检测ski在各神经系统及组织中的表达情况，包括在各种生理及病理条件下的表达规律、在时间及空间上的表达变化。③ski在神经系统中发挥作用的机制依然不是十分清楚，已知的一些作用机制尚不深入，有待进一步研究。

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Role and Mechanism of Ski in Nervous System（review）

ZHOU Kai-sheng1，2，ZHU Yan-dong1，2，ZHANG Hai-hong2，WU Ya-min1
1.State Key Laboratory of Trauma，Burns and Combined Injury，the Third Department of Research Institute of Surgery，Daping Hospital，Third Military Medical University，Chongqing 400042，China；2.Department of Orthopedics，Second Clinical Medical College of Lanzhou University，Lanzhou，Gansu 730030，China
Correspondence to WU Ya-min.E-mail:yaminwu65@hotmail.com

Ski，as an evolutionary conserved protein，is widely involoved in the proliferation and differentiation of many kinds of cells in different species.Ski also plays an irreplaceable role in many physiological and pathological processes of nervous system，including embryonic nervous system development，central and peripheral nervous system diseases，and so on，which may be assiciated with the signal pathways of transforming growth factor-beta and another family member bone morphogenetic protein.

ski；nervous system；mechanism；review

10.3969/j.issn.1006-9771.2016.07.012

R741

A

1006-9771（2016）07-0797-04

国家自然科学基金项目（No.30772299）。

1.第三军医大学大坪医院野战外科研究所三室，创伤、烧伤与复合伤国家重点实验室，重庆市400042；2.兰州大学第二医院骨科，甘肃兰州市730030。作者简介：周开升（1990-），男，汉族，甘肃武威市人，硕士研究生，主要研究方向：脊柱脊髓损伤。通讯作者：伍亚民，男，博士，博士生导师，主要研究方向：脊柱脊髓损伤。E-mail:yaminwu65@hotmail.com。

2016-02-24

2016-03-14）