深部脑刺激昏迷促醒靶点的研究进展①

董晓阳，冯珍

深部脑刺激昏迷促醒靶点的研究进展①

董晓阳，冯珍

深部脑刺激（DBS）促醒的靶点呈多样化，主要集中在中脑、丘脑和下丘脑，下丘脑外侧区可能成为DBS促醒的一个重要靶点。

昏迷；深部脑刺激；靶点；综述

［本文著录格式］董晓阳，冯珍.深部脑刺激昏迷促醒靶点的研究进展［J］.中国康复理论与实践，2016，22（7）:801-803.

CITED AS:Dong XY，Feng Z.Wake-promoting targets for deep brain stumulation（review）［J］.Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian，2016，22（7）:801-803.

深部脑刺激（deep brain electrical stimulation，DBS）通过立体定向手术，将刺激电极植入深部特定神经核团或区域，对其进行刺激，调节引起症状的异常电活动，从而消除或改善患者症状，达到临床治疗目的。目前主要应用于运动功能障碍的治疗，如帕金森病、特发性震颤、肌张力障碍等［1］。随着研究的深入，研究者发现DBS在昏迷促醒方面具有一定疗效，刺激靶点主要集中在中脑、丘脑和下丘脑。本文针对现阶段昏迷发生的机制及DBS促醒的各个靶点进行综述，并对潜在的刺激靶点进行探讨。

1昏迷发生机制

昏迷是指各种原因导致的高级神经中枢结构与功能活动受损所引起的严重意识障碍，其中颅脑外伤、脑血管疾病、酒精中毒被认为是昏迷发生的三大主要病因［2］。其发病机理主要包括两类。

1.1脑干网状上行激活系统受损

网状上行激活系统包括向网状结构的感觉传入、自网状结构向间脑某些核团的上行投射，以及这些核团向大脑皮质广泛区域的投射。网状上行激活系统主要包括两条通路：①感觉传入-脑干网状结构-丘脑（丘脑接替核和网状核）-大脑皮质；②感觉传入-脑干网状结构和下丘脑（结节乳头体核）-基底前脑和下丘脑外侧区（lateral hypothalamic area，LHA）-大脑皮质。

1.2神经递质的改变

维持正常觉醒的神经递质包括orexin-A、谷氨酸、去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺等，而促进睡眠的包括γ-氨基丁酸、甘氨酸等［3］。大量临床研究表明，脑外伤后昏迷患者，脑脊液中促进睡眠的神经递质分泌增加，促进觉醒的神经递质分泌减少。

目前临床上常用的昏迷促醒方法有药物治疗、感觉刺激、脊髓电刺激、经颅磁刺激、高压氧治疗、干细胞移植和神经电刺激等［4］。

2 DBS常用的促醒靶点

目前临床上神经电刺激昏迷促醒方法包括经颅直流电刺激、经颅磁刺激、颈部脊髓硬膜外刺激、正中神经电刺激和DBS等。目前DBS改善意识状态的刺激靶点主要集中在中脑、丘脑及下丘脑。

2.1中脑

中脑的刺激靶点主要集中于中脑网状结构。网状结构是上行激活系统的重要组成部分。在脑干网状结构内，散在分布着40余个细胞核团，其纤维与大脑、小脑、脊髓等均有密切联系。主要纤维束包括脊髓网状束、网状脊髓束、小脑网状束、网状小脑束、网状丘脑纤维、网状丘脑下部纤维、皮质网状纤维、网状皮质纤维、纹状体网状纤维、网状纹状体纤维。电刺激网状结构可激活大脑皮质，进而促进觉醒。

Tsubokawa等对8例持续植物状态患者进行6个月以上的DBS（刺激靶点为网状结构），发现其中3例可通过言语表达需求，另1例也接近这种状态。4例患者脑电图功率谱发生明显改变，脑电图和觉醒行为学反应发生改善伴随着全脑血流量，氧含量及脑糖代谢率的提高［5］。Yamamoto等发现，对满足一定神经电生理纳入标准的植物状态患者，对中脑网状结构进行电刺激后，立即出现相应的觉醒反应（睁眼、张口、无目的发声、血压稍上升、四肢轻微运动），且大脑局部脑血流明显增加；对21例患者长期进行DBS治疗，发现8例患者苏醒，交流能力改善，并能执行简单的口头指令［6-7］。

2.2丘脑

丘脑是间脑中最大的卵圆形灰质核团，位于第三脑室两侧，左、右丘脑借灰质团块相连。在大脑皮质发达的动物中，丘脑是最重要的感觉传导接替站。来自全身各种感觉的传导通路（除嗅觉外），均在丘脑内更换神经元，然后投射到大脑皮质。丘脑电刺激的核团主要涉及丘脑中央核、中央中-束旁核复合体、丘脑板内核前群、丘脑非特异性核团和丘脑外侧前核等，丘脑也是网状上行激活系统中的重要组成部分。

有学者对最小意识状态（minimally conscious state，MCS）患者行丘脑板内核前群及丘脑中央核刺激，改良昏迷恢复指数（Coma Recovery Scale-Revised scores，CRS-R）评分和认知功能提高［8］。Magrassi等前瞻性研究发现，DBS刺激丘脑板内核前群可提高植物状态和MCS患者CRS-R得分，改善其临床表现［9］。Schiff发现，DBS刺激中央丘脑可提高MCS患者前额叶控制的觉醒水平［10］。Giacino等也发现，MCS患者进行中央丘脑DBS后，患者的沟通、运动、摄食及物体命名功能都有明显提升［8］。

针对这些靶点刺激治疗植物状态和MCS患者所需的治疗周期较长，一般需8～19个月，且对植物状态患者的效果欠佳。行DBS促醒需要患者满足一定的标准，疗效和机制不明晰，缺乏大样本临床数据。

2.3下丘脑

越来越多的研究表明，下丘脑区域可能是一个重要的促醒靶点。下丘脑分为外侧区、穹窿周区、背侧区和后侧区。Chijavadze等给予麻醉昏迷大鼠模型下丘脑后侧和穹窿区电刺激，发现这两个靶点DBS均可缩短昏迷时间，加快昏迷大鼠由睡眠向觉醒的转变，促醒的大鼠脑脊液中orexin-A浓度增高［11］。Whiting等在应用DBS刺激LHA治疗顽固性肥胖症时，偶然发现有促进觉醒的效果［12］。2015年Nachkebia等电刺激LHA和背侧区，发现可促进麻醉大鼠由睡眠稳态向觉醒转变［13］。可见下丘脑电刺激具有昏迷促醒作用，但具体作用机制尚不明确，可能与下丘脑分泌的促醒神经递质有关。

3 LHA

LHA主要存在大量orexin能神经元，而orexin能神经元具有显著的促醒效果。觉醒状态时，orexin在直接激活大脑皮质的同时，通过投射发出信号激活其他觉醒系统，调节并维持觉醒，抑制睡眠。钟颖君等发现，正中神经电刺激可通过上调脑外伤后昏迷大鼠下丘脑区orexin-A及其受体的表达促进觉醒［14-15］。Adamantidis等利用光基因技术发现，激活LHA orexin神经元能够促进睡眠向觉醒发生转换［16］。Shirasaka等在麻醉大鼠中经侧脑室注射orexin-A，发现可加速其苏醒，缩短昏迷时间，而注射受体拮抗剂SB334867可延长昏迷时间［17］。

orexin神经元系统、单胺能系统和胆碱能系统对觉醒的产生和维持至关重要，其中下丘脑区的orexin能神经纤维广泛投射至单胺能和胆碱能系统，对单胺能和胆碱能系统起支配作用。这些神经元可直接或间接激活大脑皮质，促进觉醒，抑制睡眠中枢腹外侧视前区，从而巩固觉醒。研究表明，orexin能神经元在觉醒时通过皮质纤维投射，增强orexin释放，兴奋皮质；同时发出神经纤维投射到结节乳头体核区，激活结节乳头体核神经元，使其释放组胺，增加皮质内组胺能表达水平，促进皮质兴奋和维持觉醒［18-19］。在基底前脑注射orexin-A会引起躯体感觉皮质乙酰胆碱释放，脑电图中δ波明显提高，α波、β波明显降低，提高其觉醒反应；而注射SB334867会降低觉醒反应［20］。Singh等发现，下丘脑orexin神经元可激活蓝斑（locus coeruleus，LC）-去甲肾上腺素能系统和中背缝神经核（dorsal raphe nucleus，DRN）的5-羟色胺能神经元发挥促觉醒作用［21］。在蓝斑处和DRN处注射orexin能够促进觉醒，注射受体拮抗剂SB418024能够完全阻断这种效应［22-23］。视追踪技术发现，下丘脑orexin神经元可通过腹外侧被盖核（laterodorsal tegmental nucleus，LDT）向内侧前额叶皮质投射，在LDT中注射orexin-A可提高大鼠的觉醒反应和降低快速眼动睡眠［24-25］。

综上所述，①LHA是orexin神经元的主要聚集区；②orexin可促进睡眠向觉醒的转变，加速昏迷促醒；③Orexin神经元可直接通过神经纤维投射至皮质兴奋大脑皮质，并间接通过调控单胺能和胆碱能等觉醒系统促进相关兴奋性递质的释放，达到促醒作用。因此，LHA可能是DBS昏迷促醒潜在的关键部位，有待进一步去开发和深入研究。

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Wake-promoting Targets for Deep Brain Stumulation（review）

DONG Xiao-yang，FENG Zhen
Department of Rehabilitation Medicine，the First Affiliated Hospital of Nanchang University，Nanchang，Jiangxi 330006，China
Correspondence to FENG Zhen.E-mail:fengzhenly@sina.com

Multi-tragets are used for deep brain stimulation（DBS）to promote wakefulness，such as midbrain，thalamus，hypothalamus，etc.Lateral hypothalamic area may be one of the most potential tragets.

coma；deep brain stimulation；target；review

10.3969/j.issn.1006-9771.2016.07.013

R742

A

1006-9771（2016）07-0801-03

国家自然科学基金项目（No.81260295）。

南昌大学第一附属医院康复医学科，江西南昌市330006。作者简介：董晓阳（1991-），男，汉族，江西九江市人，硕士研究生，主要研究方向：神经康复。通讯作者：冯珍（1969-），女，江西南昌市人，教授、主任医师，主要研究方向：神经康复。E-mail:fengzhenly@sina.com。

2016-02-22

2016-05-09）