重复经颅磁刺激治疗失语症的研究进展①

代美玲，胡雪艳，张通，

重复经颅磁刺激治疗失语症的研究进展①

代美玲1，胡雪艳2，张通1，2

经颅磁刺激治疗失语症有一定的效果。本文对重复经颅磁刺激在临床及科研中的应用进行整理，探讨脑卒中失语症患者语言恢复过程中的可能恢复机制，探讨左右大脑半球在语言恢复中的作用。

脑卒中；失语症；重复经颅磁刺激；恢复机制；综述

［本文著录格式］代美玲，胡雪艳，张通.重复经颅磁刺激治疗失语症的研究进展［J］.中国康复理论与实践，2016，22（7）: 804-808.

CITED AS:Dai ML，Hu XY，Zhang T.Repetitive transcranial magnetic stimulation therapy for aphasia（review）［J］.Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian，2016，22（7）:804-808.

《全国第三次死因回顾抽样调查报告》显示，脑血管病已成为我国居民死亡的首位原因。在我国急性脑血管疾病患者中，16.6%患有失语症［1］，国外报道为21%～38%［2］。有失语症的患者通常比没有失语症的患者死亡率更高，住院日更长，并发症更多，参与的活动更少，生活质量更低。

失语症是指由于脑的器质性病变，导致语言和作为语言基础的认知过程的后天性损害，特点是在语言的意思、形式或结构、应用或功能及作为语言基础的认知过程的降低和功能障碍。典型性失语包括Broca失语、Wernicke失语、传导性失语、命名性失语、经皮质运动性失语、经皮质感觉性失语、混合型经皮质性失语、完全性失语八类［3］。

失语症患者有一定程度的自发恢复。影响失语症患者恢复及预后的因素有很多，其中损伤部位、失语的严重程度及损伤面积的大小有较大影响［4-6］。发病前6个月是失语症恢复的最佳时间。各种类型失语症恢复程度不一样：命名性失语、传导性失语、经皮质性失语可以完全恢复，其他类型的失语症通常只能部分恢复，其中以Broca失语恢复最好，可恢复至命名性失语的程度，完全性失语的恢复难度较大，治疗效果较差［7］。

目前失语症的治疗有言语语言治疗、药物治疗、高压氧、经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）、经颅直流电刺激、针灸等［3］。言语语言治疗近年来疗效得到了广泛的肯定，重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）和经颅直流电刺激较安全，有一定效果，近年来应用于治疗失语症患者［8］。

TMS是一种无创的在大脑外部对神经细胞进行刺激的电生理技术，一般根据皮层刺激的频率进行划分。高频rTMS刺激频率一般大于1 Hz，低频rTMS指刺激频率在1 Hz或以下。高频刺激可以引起长时间易化，使皮层兴奋；低频刺激可以引起突触活动的长时间抑制，使皮层抑制［9-10］。

目前认为语言功能网络的组成包括左侧Broca区（即岛盖部和三角部，分别与Brodmann 44区及45区对应）和Wernicke区；右侧与Broca区和Wernicke区相对应的语言区，语言区镜像区；前额叶及额叶的运动前区；顶叶下部［11-12］。

1临床应用

1.1低频rTMS

双侧大脑半球存在“经胼胝体相互抑制”，即生理状态下两侧大脑半球相互抑制，处于平衡状态。大脑左侧半球损伤后，这种平衡被打破，左侧大脑半球的抑制减弱甚至消失，导致右侧大脑半球兴奋性相对增加，这不利于语言恢复。应用低频rTMS抑制右侧语言镜像区皮层的过度兴奋，可促进语言功能网络的重组。

Naeser等用1 Hz rTMS抑制右侧大脑半球额下回三角区后方区域，观察到患者命名能力提高［13］。Hamilton等应用低频rTMS抑制右侧大脑半球不同部位，观察到患者命名能力以及自发言语功能提高［14］。国内程亦男等对病程3个月以上，语言功能不再自然恢复的患者进行右侧Broca镜像区低频rTMS治疗，患者的图命名及复述能力提高［15］。陈芳等对脑卒中后失语早期患者进行右侧语言镜像区低频rTMS治疗，2周、2个月、6个月后观察到患者语言功能提高［16］。

国内2014年一篇系统评价显示，经过对右侧Brodmann 45区，频率1 Hz、强度90%运动阈值、持续2或3周、间歇2 d、每次20或30 min rTMS治疗的治疗组，同没有进行rTMS治疗患者相比，言语功能显著改善，且治疗具有远期效应［17］。

1.2高频rTMS

1.2.1部位

胡雪艳等对失语患者右侧大脑半球Broca镜像区进行10 Hz rTMS治疗，发现较相同部位1 Hz刺激及无刺激对照组患者语言功能改善程度好，可能的机理为受试者Broca区损伤较严重，不能很好进行功能代偿；对右侧大脑半球进行高频刺激，可促进右侧大脑皮层相应部位功能重组，从而促进语言功能恢复［18］。

Khedr等应用3 Hz刺激左侧大脑半球语言区，观察到患者语言功能提高，但左侧大脑中动脉供血区大面积脑梗死后患者语言功能没有明显提高［19］。

虽然高频刺激左侧语言区可以观察到患者语言功能的提高，但因其可能会引起颅内出血、癫痫等副作用，临床应用较少。

1.2.2刺激方案

1.2.2.1爆发性θ波刺激（Theta Burst stimulation，TBS）

目前研究证实，间歇性TBS（iTBS）可以易化突触连接，持续TBS可抑制突触连接。iTBS由20个“串”组成，每串时间10 s，前2 s有3个50 Hz低强度刺激波间隔200 ms释放一次，共600个脉冲刺激。持续TBS刺激即无间歇地持续TBS［20］。一项研究对失语症患者左侧语言区行iTBS治疗，8例受试者中，6例治疗后口语表达流畅度增加，表达时能找到更合适的词汇；脑功能磁共振成像研究发现，左侧额-颞-顶语言网络激活程度增加［21］。有研究者对患者行左侧语言区iTBS治疗，右侧语言镜像区持续性TBS治疗，观察到患者介词短语、词汇记忆等语言功能的提高［9］。

与此治疗相似，但频率为30 Hz的一项研究，刺激部位为右侧Broca镜像区，观察到患者治疗后命名功能改善［22］。

1.2.2.2双侧大脑刺激

Khedr等对30例亚急性期失语患者行右侧语言镜像区低频抑制性刺激、左侧语言区高频（20 Hz）兴奋性刺激，发现患者临床语言功能评分明显提高，治疗后2个月仍有效果［23］。

1.3副作用

rTMS应用于临床比较安全。主要副作用包括癫痫、头痛、耳鸣等。Meta分析显示，在入组的7个随机对照试验中，没有严重的副作用发生［24］。

2治疗机制

2.1右侧大脑半球

2.1.1代偿作用

1877年Barlow报道1例10岁儿童，Broca区损伤后语言功能有一定恢复，在发生右侧大脑半球损伤后，患儿语言功能减退。1983年，Gowers等报道1例左侧大脑半球损伤后语言功能障碍患者，因右侧新发脑梗死产生语言功能倒退。Basso等报道2例女性患者，在左侧大脑半球大面积损伤完全性失语后3年多时间内，语言功能有一定恢复，在发生右侧大脑半球损伤后，语言功能损伤极大加重。与此类似的还有颈内动脉阿米妥钠试验（Wada实验）。这些实验及研究说明，在脑卒中失语患者语言功能恢复过程中，右侧大脑半球发挥了重要作用。

影像学研究支持右侧大脑半球在语言功能恢复过程中发挥一定作用。Gold对1例左侧大脑半球大面积脑损伤患者进行影像学检查，发现患者在执行视觉词汇语义任务时，与健康成年人相比，出现右侧大脑半球语言镜像区激活，表明右侧大脑半球有进行语言输出的潜力［25］。脑血流检查发现，失语症患者执行语言功能任务时，右侧辅助运动区与左侧比较明显激活，其右侧激活较正常健康成年人更明显［26］。

2.1.2右侧大脑半球三角部

Naeser等对6例失语患者分别定位右侧大脑不同部位后进行1 Hz刺激，与健康成年人对比，抑制右侧三角部可以提高失语患者命名准确度、增加正确命名的数量、缩短反应时间，但对右侧岛盖部的抑制性刺激则使患者命名准确度下降、成功命名的数量减少、反应时间延长［27］。推测右侧岛盖部在失语患者语言功能恢复过程中起积极作用，而右侧三角部则发挥“阻碍”作用。这可能与三角部及岛盖部各自在语言功能中发挥的不同作用有关系，三角部更多参与语义过程，岛盖部则更多地参与音韵过程［28-29］。

右侧三角部及右侧岛盖部位置相邻，临床如何方便准确地定位，是今后工作中努力的方向之一。

2.1.3阻碍作用

Martin等对5例慢性期失语患者进行词汇命名的功能磁共振检查，其中4例为轻到中度非流畅性失语，1例是重度完全性失语，轻到中度失语患者正确完成88%～100%词命名任务，而较为严重的完全性失语患者没有正确命名图片；轻到中度失语患者大脑左侧大脑半球的激活强于右侧大脑半球的激活，虽然其中3个患者同时有右侧大脑半球BA44区或BA45区的激活，但完全性失语患者右侧大脑半球的激活远高于左侧大脑半球的激活［30］。研究提示，右侧辅助运动区的激活，不一定有利于语言功能的恢复，反而可能在语言恢复过程中发挥阻碍作用。需要注意的是，本研究不完全具有说服力，因完全性失语患者大脑半球损伤较严重、语言功能损伤严重，语言功能的差异不一定是因为右侧辅助运动区激活的作用。

Szaflarski等将27例病程1年以上的失语患者按失语标记测验（Token Test）成绩划分为41分及以上（A组）和40分以下（B组），两组患者进行语义和语调两项选择的任务性功能磁共振检查，结果A组语言功能网络的激活与“典型的”语言功能网络激活模式更相似，而B组右侧大脑半球的激活较左侧活跃，作者推测，右侧大脑半球的激活可能是一种错误的代偿［31］；同时他们还提出右侧小脑半球的激活对语言功能的恢复有促进作用。这一实验有一定的说服力，但亦有类似的质疑。只有控制语言功能、大脑损伤程度等因素后，才能得出有说服力的结论。

2.2左侧大脑半球

2.2.1积极作用

Breier等对慢性期失语症患者进行脑磁图描记，与健康成年人相比，患者大脑左侧颞上回激活减少，而左侧颞上回周围激活增加，推测损伤灶周围大脑皮质的功能重组对患者语言功能的恢复有重要作用［32］。Miura等对1例45岁Broca失语女性患者进行纵向功能磁共振检查，动态监测患者语言功能，发现随着患者语言功能的逐渐恢复，患者左侧前额叶激活逐渐增加；患者语言功能接近完全恢复时，激活方式接近正常成年人执行语言功能时的大脑激活方式［33］。

Winhuisen等对9例患者进行脑血流检查，总结后认为，与募集新的大脑区域相比，语言功能的更好恢复与优势半球语言区可用的剩余皮层功能激活重组的关联更大，左侧大脑半球功能网络的重组较右侧大脑半球功能网络的重组对失语患者语言功能的恢复更有利［34］。

2.2.2阻碍作用

Parkinson等对15例病程5～128个月左半球脑梗死失语患者进行言语训练，训练前后进行功能磁共振检查及语言功能评估，发现左侧大脑半球前部皮质损伤越大的患者，治疗前名词和动词命名检查表现越好、治疗后成绩提高越明显；左侧基底节结构破坏越严重，语言学评估得分越差。作者认为，左侧大脑半球前部大面积损伤以及完整的基底节结构，对语言功能恢复有重要影响［35］。左侧半球前部大面积损伤对语言功能的恢复有积极的影响，似乎与之前的研究结论相反，但与该作者有相似发现的还有癫痫外科手术治疗的报道：外科手术破坏左侧额叶前部，观察到患者语言综合能力的提高；1例斯特奇-韦伯综合征患儿在手术摘除萎缩及广泛钙化的左侧大脑半球前，患儿不能表达，只能理解部分言语，手术后患儿语言功能逐渐恢复至正常同龄人水平的下限。

出现这个现象可能因为破坏左侧大脑半球前部的同时，也破坏了“产生”非流畅性语言的大脑部位。有些学者认为不仅右侧大脑半球，左侧大脑半球内同样存在抑制语言恢复的部位［28］。

2.3双侧大脑半球在失语恢复过程的不同作用［28，36］

2.3.1共同参与语言恢复

Van等发现，左侧额下回的激活与命名检查成绩正相关，右侧大脑半球额下回的激活与非语言的认知过程功能改善有关［37］。Saur等的一项纵向实验动态观察脑卒中失语后双侧大脑半球激活过程：与健康成年人相比，脑梗死失语患者急性期（平均1.8 d）语言区周围大脑皮质没有明显激活；亚急性期（平均12.1 d）双侧大脑半球都有激活，右侧语言镜像区激活最大；而慢性期（平均321 d）左侧大脑半球激活远高于右侧大脑半球，同时观察到患者语言功能提高［38］。说明在脑卒中后语言功能恢复过程中，双侧大脑半球均有参与。

Price等回顾性地分析6篇文章，总结语言理解功能的恢复与双侧大脑半球的功能重组都有一定关系［39］。双侧大脑半球在语言功能恢复过程中起不同作用，在语言功能恢复早期，右侧大脑半球功能代偿对语言的恢复有积极影响；当左侧受损面积相对较小时，左侧大脑半球功能重组对语言功能的恢复有较重要作用；当左侧损伤面积相对较大时，右侧大脑半球语言镜像区的功能重组对失语患者语言功能的恢复较为重要［28，40-41］。

2.3.2部分大脑结构对语言功能的恢复起重要作用

左侧基底节损伤后，患者语言功能损伤更严重，且恢复过程缓慢；海马结构及其周围白质的完整保存对语言功能的恢复有很大的关系［42］。典型的大脑中动脉梗死患者，左侧大脑外侧裂后部区域通常会被保留，该区域的功能重组对语言功能恢复有较大的促进作用［40］。颞叶保存并成功进行功能整合对语言功能恢复有重要作用。

3 TMS治疗的局限性

Martin等对5例慢性期失语患者进行右侧三角部抑制性磁刺激治疗［41］，干预前后进行功能磁共振检查，发现P1患者对TMS治疗效果较好，其他几个失语较严重的患者TMS反应较差。P1患者大脑激活区由双侧感觉运动区、右侧额下回、双侧辅助运动区激活模式逐渐向以左侧辅助运动区显著激活的模式转化；反应较差的P2患者语言功能停留在实验前水平，其大脑右侧额下回激活向右侧感觉运动皮层激活转移，后双侧辅助运动区有显著激活，但该患者没有左侧大脑半球损伤区域周围激活。对P1和P2进行分析，P2损伤范围较P1大，包括左侧运动区和运动前区皮层额叶损伤、深部靠近辅助运动区的脑白质和通常被认为对命名有关键作用的额中回后部损伤；P2还有Wernicke区前后即BA21区及37区的损伤。作者认为，进行rTMS患者语言功能至少要达到波士顿命名测验（Boston Naming Test，BNT）前20个平均正确命名3个，否则rTMS治疗不会观察到患者命名能力的明显提高。

由此可见，损伤较严重的失语症患者进行rTMS没有明显效果。我们在临床工作中亦可见某些损伤较严重的患者进行治疗后效果不明显。

4总结与展望

rTMS可改善失语症患者语言功能，促进大脑语言功能网络重组。对右侧大脑半球三角区进行抑制性磁刺激可改善失语症患者语言功能，在失语症患者恢复过程中发挥积极作用；对左侧大脑半球语言区进行TBS，可观察到失语患者语言功能改善。rTMS副作用较少，但部分损伤较严重的患者对某些方案rTMS治疗效果不佳。

目前关于rTMS还有很多有待研究的方面。如rTMS进行大脑多个部位的刺激，某些厂家正在进行这方面器件的生产；探索对重度失语症患者有效rTMS治疗方案［24］；脑卒中失语症患者两侧大脑半球之间相互影响与关联的具体机制，以及如何将目前研究所得更好地指导临床实践，取得更好的治疗效果［28］。这些都值得深入研究。

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Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation Therapy forAphasia（review）

DAI Mei-ling1，HU Xue-yan2，ZHANG Tong1，2
1.Capital Medical University School of Rehabilitation Medicine，Beijing 100068，China；2.Neurorehabilitation Department，Beijing Bo'ai Hospital，China Rehabilitation Research Centre，Beijing 100068，China
Correspondence to ZHANG Tong.E-mail:zt61611@sohu.com

Positive outcomes have been reported about the transcranial magnetic stimulation for aphasia.This paper reviewed the related literatures about repetitive transcranial magnetic stimulation used in clinical and research，and discussed the possible mechanisms in the recovery of aphasia，and the roles of hemispheres in brain.

stroke；aphasia；repetitive transcranial magnetic stimulation；recovery mechanism；review

10.3969/j.issn.1006-9771.2016.07.014

R749.1

A

1006-9771（2016）07-0804-05

国家自然科学基金项目（No.81171243）。

1.首都医科大学康复医学院，北京市100068；2.中国康复研究中心北京博爱医院，北京市100068。作者简介：代美玲（1990-），女，汉族，河北定州市人，硕士研究生，主要研究方向：神经康复。通讯作者：张通，男，博士，主任医师，教授，博士生导师。E-mail: zt61611@sohu.com。

2015-11-18

2016-05-12）