帕金森病认知功能障碍研究进展

徐一心 陈秋惠 张医芝

(吉林大学第二医院神经内科，吉林 长春 130041)

帕金森病认知功能障碍研究进展

徐一心 陈秋惠 张医芝

(吉林大学第二医院神经内科，吉林 长春 130041)

帕金森病；认知功能

目前认为，帕金森病(PD)是一种较为常见、复杂多层次的神经系统功能紊乱疾病，是以早期黑质致密部多巴胺能神经元丢失为核心的神经退行性疾病〔1〕。PD的症状具有异质性，并伴具有临床显著性的非运动症状。PD非运动症状包括嗅觉减退、认知功能障碍、精神症状、睡眠障碍、自主神经功能紊乱、疼痛、疲劳等。其中认知功能障碍是一种常见的非运动症状，从程度上可分为轻度认知功能障碍(MCI)和痴呆。PD-MCI常见于早期PD患者，帕金森病痴呆(PDD)常见于中晚期PD患者。PD认知功能障碍会降低患者的健康相关生活质量，增加家庭经济及非经济负担，因此需要引起足够的重视。

1 病因、病理及发病机制

1.1 病因及相关因素 与PD患者认知功能减退相关的因素有很多，许多临床资料可预测PD认知功能减退，包括男性、高龄、受教育水平低、病程时间长、患病程度严重(包括强直、姿势障碍和步态障碍等运动症状严重〔2〕和嗅觉减退、自主神经功能紊乱、快速动眼期睡眠行为障碍、视幻觉等非运动症状严重)〔3，4〕、运动亚类型非震颤型、颜色辨别能力差〔5〕、白日过度睡眠、抑郁及高左旋多巴应用剂量等因素均可增加PD患者出现痴呆的概率及程度。

Williams-Gray等〔6〕研究表明，在MCI中，非遗忘单认知领域 MCI亚型、执行功能缺陷、语言流畅性受损、视空间能力缺陷以及记忆和语言功能障碍均预示发展为PDD的可能性大。后部皮质功能检查包括语义流畅性和相交多边形任务可预测PD患者整体认知功能减退；在PD患者中不能精确完成复制相交多边形任务的患者出现PDD的可能性是能完成患者的5.2倍。一项基于人群发病率的纵向研究发现，越靠近皮质基底节后部的神经心理学特征与PDD的发生越相关，而与纹状体前部的神经心理缺陷无关〔7〕。

特定基因型可增加PD患者认知功能减退的风险，多组研究表明载脂蛋白E4(ApoE4)基因型是PD患者出现痴呆的独立危险因素〔8〕，但有对照实验仍出现阴性结果，所以尚未盖棺定论。其他基因如FMR1、COMT尚未发现与PD认知功能减退相关的变异型，而GBA变异型〔9〕和MAPT H1/H1基因型〔7〕可能与之相关。最近研究发现三种α-突触核蛋白基因(SNCA)变异型包括A53T、A30P和 E46K及SNCA基因倍增可导致家族性或明显散发性PD和痴呆〔5〕。最近发现SNCA 的错义突变p.H50Q〔10〕也可能导致家族性PD和痴呆。C9ORF72 基因GGGGCC中等(20-29)重复可能与PDD相关〔3〕。关于PD认知功能障碍基因的研究仍在进行中。

1.2 病理及发病机制 PD的病理改变主要包括黑质致密部多巴胺能神经元丢失、Lewy 病理改变及神经免疫反应。其中Lewy病理改变与认知功能障碍相关的证据最充分。Lewy病理改变是指异常折叠后α-突触核蛋白变得不能溶解并聚集形成细胞内包涵体存在于细胞体(Lewy小体)和神经元突起(Lewy突起)〔4〕。有假说认为Lewy病理改变是PD神经变性中的生物标志物，这种假说进一步推测Lewy小体是神经元丢失的原因。但是过去几年重要发现说明PD的病理比单纯Lewy病理改变所致的神经退行性改变更加复杂，如α-突触核蛋白的多种聚集类型、β-淀粉样蛋白(Aβ)老年斑和包含tau蛋白的神经纤维缠结等。有研究表明，除相关程度最大的Lewy病理改变外，tau蛋白沉积、Aβ老年斑可能也与PD认知功能减退程度相关〔11〕。另外，血供不足、皮质萎缩、代谢减慢、蛋白沉积、神经元丢失、递质改变、小胶质细胞激活及线粒体功能缺陷等其他机制可能也参与了PD认知功能减退的病理生理过程，但仍需要相关领域研究证实。

这些病理改变累及广泛区域，包括额叶-纹状体、中皮质、上行胆碱能、额顶叶、中颞叶和去甲肾上腺素能等脑网络系统，这些区域的多巴胺、乙酰胆碱、去甲肾上腺素等神经递质紊乱，直接影响PD患者认知功能。Gratwicke等〔12〕将脑网络作为研究对象并结合认知领域作一综述，发现：PDD中执行功能主要与额叶纹状体多巴胺网络、中脑皮质多巴胺网络及去甲肾上腺素能网络相关；注意力与额叶纹状体网络、上行胆碱能网络；去甲肾上腺素能网络相关；记忆力减退与中颞叶和上行胆碱能网络相关；视空间与幻觉与多网络相关。从这种角度论述PD相关认知功能改变，可进一步与以小世界为基础的脑网络研究接轨，建立理论与临床联系的桥梁。

2 临床表现与脑网络

运动障碍协会(MDS)提出与PD密切相关的认知领域包括注意力、执行功能、语言、记忆和视空间能力等；其中短期记忆中的工作记忆常单独提出，强调其与当前所从事工作的联系。PD-MCI的特点尚不明确，在MDS的PD-MCI诊断标准出现之前，Litvan等〔2〕认为单领域损害最为常见，但标准出现之后发现多领域损害较单领域损害更常见〔13〕，各认知领域损害出现频率差别不大。考虑这种研究结论的转变与应用多种评价方法测量有关，不能排除统计学I类错误增加的可能性。PDD主要表现为广泛的认知功能减退，包括记忆、视空间和执行功能等，但具体的受损领域组成及进展特点尚无定论。

执行功能可分为发动、任务转换、计划、组织、自我监控和情绪控制等方面，是预测认知功能减退的重要因素〔14〕。某些患者在诊断PD时即存在执行功能障碍〔15〕。额叶-纹状体网络与执行功能相关〔16〕；功能磁共振成像(MRI)提示执行功能减低时，额叶-纹状体环路与外侧前额叶皮质、纹状体与丘脑连接呈现不活跃改变〔17〕。中皮质多巴胺网络从中脑腹侧被盖区(A10)起源向新皮质区(特别是前额叶、岛叶和扣带回皮质)广泛投射，与执行功能的灵活性有关〔18〕；同时PD患者存在上述区域的多巴胺能功能障碍〔19〕及萎缩。研究证明从蓝斑核发出向丘脑、杏仁核和皮质投射的去甲肾上腺素能网络与PDD有关〔20〕。Meynert基底核(NBM)胆碱能网络也与PDD患者任务转换、抑制和工作记忆受损相关〔21〕。

注意包括警觉、定向和执行控制三个亚系统。注意的意志转移是基于额顶叶网络“自上而下”的信号传导，前额叶根据任务需要调节这个网络的活动〔22〕；注意的自发性定向是基于胆碱能和去甲肾上腺素能脑网络从无创性脑调剂(NBM)发出的“自下而上”的信号〔23〕。影像学已发现PD患者额顶叶的低代谢、灰质萎缩、白质萎缩与认知功能相关，同时PD患者中NBM的退行性变与皮质胆碱能减退及认知功能受损明显相关〔24〕。去甲肾上腺素能脑网络与注意的关系尚未充分验证。

记忆包括编码、存储和提取信息。PD记忆缺陷多体现在提取障碍而不是编码或储存，主要体现在PD患者在提示下可展示完整的记忆和更好的表现，但PDD患者在提示下仍可出现记忆缺失〔25〕。颞叶内侧结构(海马、海马旁回、内嗅和嗅周皮质和杏仁核)与记忆的存储和提取有关〔26〕；PDD与PD-MCI均存在上述区域灰质萎缩〔27〕。NBM胆碱能网络也与“生理记忆”编码相关〔28〕；损伤时有特殊的脑电图(EEG)表现〔29〕。

视空间能力受损作为PD认知功能减退常见的症状，与广泛皮质均相关，特别是后部视皮质。有研究发现PD-MCI患者颞枕叶和后部顶叶灰质萎缩与认知功能相关〔30〕。

语言方面，PDD 患者主要表现为流畅性下降、语音低弱、理解和表达较好，亦存在命名损害。

PD运动症状和非运动症状存在一定关联：如步态障碍本身即为执行功能障碍的表现；同时患者活动受限，外出参加活动及与人交流的机会减少，可间接导致患者认知功能障碍。PD-MCI及PDD患者常伴随PD的精神症状，如幻觉、妄想、心境障碍、情感淡漠，同时还可出现眼球运动异常，可伴视觉探索改变(包括凝视和快速扫视)〔31〕。PD运动症状非震颤型较震颤型倾向于出现PDD。

3 诊 断

3.1 PD-MCI的诊断标准 既往对PD-MCI的诊断仅通过临床症状的判断，多参考Petersen等的诊断标准〔32〕。MDS于2012年发布了最新标准〔33〕，提出了入选标准及排除标准，且分为I级(简略评估)及II级(综合评估)方法，且将PD-MCI分为单认知领域PD-MCI及多认知领域PD-MCI两个亚型。I级评估推荐应用蒙特利尔认知评估量表(MoCA)、帕金森病认知评定量表(PD-CRS)、PD 认知功能预后评定量表(SCOPA-COG)、Mattis痴呆量表(MDRS)等。但这个诊断标准尚存在一定争议，主要在测试方法的选取、范围及校正方面，这对于实验结果与分析有较大影响。相信随着对PD-MCI的认识加深，诊断标准也会逐渐趋于完善。

3.2 PDD的诊断标准 据2007年MDS及 2011 年中华医学会制定的 PDD 诊断治疗指南，确诊原发性 PD以及1 年后隐匿出现缓慢进展的认知障碍并影响患者的日常生活能力是诊断PDD的两个临床必备条件。同时提出支持条件、不支持条件及排除条件。需要注意的是，PDD与Lewy痴呆的鉴别诊断仍根据“1年原则”，尚无更好的鉴别方法。

3.3 PD认知障碍评估工具 神经心理量表检测是认知功能检查、诊断及量化评定的得力工具，量表的规范化和量化等优点，能提供较为客观的数据，有利于诊断的统一、病程转归评估、疗效判定及多中心协作，为临床诊断提供了标准可靠及正确的方法。以下是临床常用的MDS推荐可应用于PDD及PD-MCI认知损害筛查量表：全面认知功能可应用简易精神状况量表(MMSE)(不推荐应用于MCI〔23〕)、MoCA、MDRS。除此之外，洛文斯顿作业疗法认知评定量表(LOTCA)、PD神经心理痴呆量表(PANDA)也有中文版本，而PD-CRS、SCOPA-COG、国家成人阅读测试(NART)、韦氏成人阅读测试(WTAR)暂无中文相应版本并无信度、效度检测。

对于PD-MCI的Ⅱ级(综合评估)方法，MDS推荐的测试方法如下：(1)注意力及工作记忆：韦氏成人智力量表第四版(WAIS-Ⅳ)(或较早版本)，字母-数字排序(Letter Number Sequencing)，韦氏成人智力量表数字符号分量表第四版(WAIS-Ⅳ Coding)或其他相似效用的口述或书写评价，连线测验(Trail Making Test)，数字广度、数字倒背或数字排序(Digit span backward or digit ordering)，Stroop色字实验(Stroop color-word test)。(2)执行功能：威斯康星卡片分类测验(CST)或改良的CST(Nelson氏修改)，伦敦塔测试(Tower of London test)Drexel版或剑桥袋球(CANTAB)，语言流畅性测验如字母流畅性(COWAT 或类似测验)、类别流畅性(动物、超市或类似类别)或交替流畅性任务(使用最优标准化版本)，10分画钟测验。(3)语言能力：WAIS-Ⅳ(或早期版本)相似测验，对立命名任务如波士顿命名测验(Boston Naming Test)(或适用于 PD 的简版)或分级命名测验(Graded Naming Test)。(4)记忆力：有延迟回忆或再认的词汇学习测验，例如 Rey 听觉词语学习测验(Rey′s Auditory Verbal Learning Test)，加利福尼亚词语学习测验(California Verbal Learning Test)，霍普金斯词语学习测验(Hopkins Verbal Learning Test)，及选择性提醒测验(Selective Reminding Test)；散文回忆测验加延迟回忆，例如韦氏记忆量表-Ⅳ(Wechsler Memory Scale-IV)逻辑记忆分测验(或早期版本)或 Rivermead 行为记忆测验(BVMT)分段回忆分测验。(5)视空间能力：Benton 直线定向判断(Benton′s Judgment of Line Orientation)、Hooper 视觉组织测验(Hooper Visual Organization Test)、时钟复制(Clock copying)如Royall′s CLOX〔33〕。上述中大量心理学测试可根据实际情况按其测试方法和评分原则在临床中推行其汉语版本。

多数视觉记忆测验不适于PD-MCI，因为这些测验要么需要运动应答(例如，几何或其他图形绘图)，要么评估的是再认记忆力，这些对早期记忆力减退并不敏感。但简易视觉空间记忆的测试修改版(BVMT-R) 例外，因为它可通过对环境的复制评价运动成分。总之，PD患者认知障碍的评估工具较多，均可评价认知障碍的程度，不过上述工具各有优缺点，应有选择地使用，以达到有效目的。

4 辅助检查

4.1 实验室检查 已知PDD存在Lewy病理改变及与AD类似的β-淀粉样蛋白(Aβ)、神经纤维缠结，上述改变的代谢产物可在脑脊液(CSF)中体现出来，因此CSF是理想的检测标本。研究表明PDD患者CSF Aβ1-42 水平下降，而 CSF t-tau 和 p-tau 无变化或升高〔34〕。初诊PD时CSF Aβ1-42 降低与认知功能减退概率呈正相关，是PD-MCI的独立预测因子〔35〕。有研究表明PDD 患者CSF中Aβ42有明显减低，Aβ40和Aβ38也有浓度下降，上述改变与记忆减退相关，而与执行/注意力及视空间障碍无关〔36〕。人们对于CSF中α-突触核蛋白水平与PD认知功能是正相关还是负相关各执一词，但有研究表明CSF总α-突触核蛋白高水平与后部皮质功能障碍相关，而低水平与额叶功能障碍相关〔37〕。对PDD患者中CSF寡聚α-突触核蛋白水平较正常对照和AD患者高〔37〕似乎没有较多争议。

近期发现CSF中非受体型酪氨酸激酶13、轴突生长诱向因子G1〔37〕、脑源性神经营养因子(BDNF)〔38〕也与PD认知功能有关，但仍需进一步验证。对 PDD 患者的 CSF中相关蛋白进行分析有助于 PDD 的早期诊断及鉴别诊断。血浆也可作为候选的检测标本，目前有研究表明血浆表皮生长因子(EGF)〔39〕、肿瘤坏死因子(TNF)、可溶性TNF受体(sTNFR)〔40〕、尿酸〔41〕水平与PD患者的认知功能损害有相关性。

4.2 影像学检查 MRI研究显示认知功能减退与皮质结构改变相关。分析MRI结构变化应用最广泛的方法是图像感兴趣区域(ROI)、基于体素的形态学分析(VBM)和皮层厚度分析〔42〕。多数ROI研究支持PDD及PD-MCI海马区、杏仁核体积较正常人缩小〔43〕。基于体素行态学分析(VBM)研究提示PD认知功能障碍存在边缘/边缘旁系统萎缩，包括海马、杏仁核和嗅皮质，及广泛的新皮质灰质丢失〔60〕。PD患者存在边缘系统、颞枕叶区域萎缩，PD不伴痴呆患者(PDnD)、PD-MCI及PDD中上述改变呈现递增关系〔44〕。PD患者记忆编码功能减退与海马萎缩相关〔45〕。应用弥散张量成像(DTI)测量白质的微结构改变与PD患者的简易神精状态检测量表(MMSE)评分相关〔46〕。动脉自旋标记MRI显示PDD后部皮质的局部血流较正常对照组低〔47〕。

正电子发射断层扫描(PET)技术逐渐被应用于PD认知功能障碍相关研究，以18F-脱氧葡萄糖(18F-FDG)为造影剂的功能显像研究提示PD患者额顶叶〔48〕、视觉相关皮质、后部扣带回代谢减低〔49〕；〔11C〕PMP PET应用于评价乙酰胆碱酶活性的研究，提示PDD中胆碱能递质缺乏较AD更严重〔21〕。有研究应用对Aβ特异的PiB-PET显像，发现皮质Aβ沉积的负荷与PD发展为PD-MCI或PDD直接相关〔50〕，但尚存在争议。

单电子发射计算机断层成像(SPECT)通过测量脑血流灌注发现楔前叶、下外侧额叶皮质的低灌注与PD患者认知功能减退相关〔51〕。同时〔123I〕-β-CIT造影发现尾状核头和壳核的多巴胺转运体(DAT)可能与PD前额叶认知功能减退有关〔52〕。

4.3 神经电生理检查 有研究表明PD患者清醒和非快速动眼期睡眠的异常脑电图被认为是PDD的预测指标，近期有队列研究发现可预测PDD的快速动眼期睡眠脑电图特点〔53〕，但尚未充分验证。

5 治 疗

因PD-MCI及PDD诊断是以PD为基础的，因此PD认知功能障碍的治疗也是建立在基础PD治疗之上的。如果PD患者出现认知功能障碍表现，首先需要明确病因，可能由PD自然病程所致，也可能由于药物、抑郁、内科疾病或代谢问题导致，需予以综合分析。新加的药物或近期剂量增加的药物(抗胆碱能药物、三环类抗抑郁药物、苯二氮卓类、多巴胺能激动剂等)如影响精神状态，需逐渐减量至停药。

在现有条件下，PD-MCI不需药物治疗。PDD的治疗主要建立在胆碱能假说之上。胆碱酯酶抑制剂是PDD一线药物，包括卡巴拉汀、多奈哌齐和加兰他敏等。其中卡巴拉汀(rivastigmine)的疗效最确切〔54〕，能同时阻断丁酰胆碱酯酶及乙酰胆碱酯酶，是一种安全有效的治疗药物。用于治疗轻到中度PDD的药物中美国食品药品监督管理局(FDA)仅承认卡巴拉汀，其他药物包括多奈哌齐、加兰他敏和NMDA受体拮抗剂美金刚等的疗效证据不足。PD-MCI的药物治疗实验正在进行中，现有研究表明多奈哌齐对于执行功能障碍可能有效〔55〕，而加兰他敏对PD-MCI的疗效不确切〔56〕。非胆碱能药物也是目前研究的方向，如雷沙吉兰在PD-MCI患者注意力方面有明显改善作用，而对其他认知领域无明显效果〔57〕。有研究称多巴胺能药物也有治疗PDD的效果，目前至少已证明左旋多巴不会加重PDD〔58〕。最近动物研究水平证明头孢曲松可能对治疗PDD有效〔59〕，仍需继续研究证实。

越来越多的人开始注意PD认知功能障碍的非药物治疗，包括认知能力训练、体育锻炼、理疗、音乐和艺术治疗以及非侵袭性脑刺激技术等。关于认知功能训练研究的设计与治疗方法均有差异，证据不足。体育锻炼、理疗、音乐和艺术治疗对PD运动障碍有效，而对认知功能的效果尚无定论。非侵袭性脑刺激技术包括重复经颅磁刺激(rTMS)、经颅直流电刺激(rDCS)是新兴的神经心理治疗方法，多个研究认为其对PD认知功能障碍有效〔60〕，但仍需进一步验证。在侵袭性PD治疗技术中，丘脑底核(STN)DBS和内部苍白球(GPi)DBS后可能出现认知功能减退，双侧GPi DBS对于认知功能的影响小于双侧STN DBS〔61〕。

综上，认知功能障碍是PD患者常见的非运动症状，包括PD-MCI及PDD，目前病因及发病机制仍不完全明确，现在发现许多临床特征及基因型与其相关。黑质致密部多巴胺能神经元丢失、Lewy 病理改变及神经免疫反应是PDD的主要病理学改变，而上述病理改变造成脑网络变化，从而影响认知功能。

1 Kalia LV，Lang AE. Parkinson'sdisease〔J〕.Lancet，2015；386(9996)：896-912.

2 Litvan I，Aarsland D，Adler CH，etal.MDS task force on mild cognitive impairment in Parkinson′s disease：critical review of PD-MCI〔J〕.Mov Disord，2011；26(10)：1814-24.

3 Williams-Gray CH，Evans JR，Goris A，etal.The distinct cognitive syndromes of Parkinson′s disease：5 year follow-up of the CamPaIGN cohort〔J〕.Brain，2009；132(11)：2958-69.

4 Williams-Gray CH，Foltynie T，Brayne CE，etal.Evolution of cognitive dysfunction in an incident Parkinson′s disease cohort〔J〕.Brain，2007；130(7)：1787-98.

5 Williams-Gray CH，Goris A，Saiki M，etal.Apolipoprotein E genotype as a risk factor for susceptibility to and dementia in Parkinson′s disease〔J〕.J Neurol，2009；256(3)：493-8.

6 Neumann J，Bras J，Deas E，etal.Glucocerebrosidase mutations in clinical and pathologically proven Parkinson′s disease〔J〕.Brain，2009；132(Pt 7)：1783-94.

7 Kasten M，Klein C.The many faces of alpha-synuclein mutations〔J〕.Mov Disord，2013；28(6)：697-701.

8 Proukakis C，Dudzik CG，Brier T，etal.A novel α-synuclein missense mutation in Parkinson disease〔J〕.Neurology，2013；80(11)：1062-4.

9 Cannas A，Solla P，Borghero G，etal.C9ORF72，intermediate repeat expansion in patients affected by atypical parkinsonian syndromes or Parkinson′s disease complicated by psychosis or dementia in a Sardinian population〔J〕.J Neurol，2015；262(11)：2498-503.

10 Goedert M，Spillantini MG，Del Tredici K，etal.100 years of Lewy pathology〔J〕.Nat Rev Neurol，2013；9(1)：13-24.

11 Horvath J，Herrmann FR，Burkhard PR，etal.Neuropathology of dementia in a large cohort of patients with Parkinson′s disease〔J〕.Parkinsonism Relat Disord，2013；19(10)：864-8.

12 Gratwicke J，Jahanshahi M，Foltynie T.Parkinson′s disease dementia：a neural networks perspective〔J〕.Brain，2015；138(6)：1454-76.

13 Loftus AM，Bucks RS，Thomas M，etal.Retrospective assessment of movement disorder society criteria for mild cognitive impairment in Parkinson′s disease〔J〕.J Int Neuropsychol Soc，2015；21(2)：1-9.

14 Janvin CC，Aarsland D，Larsen JP.Cognitive predictors of dementia in Parkinson′s disease：a community-based，4-year longitudinal study〔J〕.J Geriatr Psychiatry Neurol，2005；18(3)：149-54.

15 Muslimovic D，Post B，Speelman JD，etal.Cognitive profile of patients with newly diagnosed Parkinson disease〔J〕.Neurology，2005；65(8)：1239-45.

16 Dirnberger G，Jahanshahi M.Executive dysfunction in Parkinson′s disease：a review〔J〕.J Neuropsychol，2013；7(2)：193-224.

17 Monchi O，Petrides M，Mejia-Constain B，etal.Cortical activity in Parkinson′s disease during executive processing depends on striatal involvement〔J〕.Brain，2007；130(Pt 1)：233-44.

18 Floresco SB，Magyar O.Mesocortical dopamine modulation of executive functions：beyond working memory〔J〕.Psychopharmacology，2006；188(4)：567-85.

19 Yagi S，Yoshikawa E，Futatsubashi M，etal.Progression from unilateral to bilateral parkinsonism in early Parkinson disease：implication of mesocortical dopamine dysfunction by PET〔J〕.J Nucl Med，2010；51(8)：1250-7.

20 Del Tredici K，Braak H.Dysfunction of the locus coeruleus-norepinephrine system and related circuitry in Parkinson′s disease-related dementia〔J〕.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2013；84(7)：774-83.

21 Bohnen NI，Kaufer DI，Ivanco LS，etal.Cortical cholinergic function is more severely affected in parkinsonian dementia than in Alzheimer disease：an in vivo positron emission tomographic study〔J〕.Arch Neurol，2003；60(12)：1745-8.

22 Buschman TJ，Miller EK.Top-down versus bottom-up control of attention in the prefrontal and posterior parietal cortices〔J〕.Science，2007；315(5820)：1860-2.

23 Hall H，Reyes S，Landeck N，etal.Hippocampal Lewy pathology and cholinergic dysfunction are associated with dementia in Parkinson′s disease〔J〕.Brain，2014；137 (Pt 9)：2493-508.

24 Higginson CI，Wheelock VL，Carroll KE，etal.Recognition memory in Parkinson′s disease with and without dementia：evidence inconsistent with the retrieval deficit hypothesis〔J〕.J Clin Exp Neuropsychol,2005；27(4)：516-28.

25 Lech RK，Suchan B.The medial temporal lobe：memory and beyond〔J〕.Behav Brain Res,2013；254：45-9.

26 Pan PL，Shi HC，Zhong JG，etal.Gray matter atrophy in Parkinson′s disease with dementia：evidence from meta-analysis of voxel-based morphometry studies〔J〕.Neurol Sci,2013；34(5)：613-9.

27 McLin DE，Miasnikov AA，Weinberger NM.Induction of behavioral associative memory by stimulation of the nucleus basalis〔J〕.Proc Natl Acad Sci U S A,2002；99(6)：4002-7.

28 Kalmbach A，Hedrick T，Waters J.Selective optogenetic stimulation of cholinergic axons in neocortex〔J〕.J Neurophysiol,2012；107(7)：2008-19.

29 Pereira JB，Jungue C，Marti JM，etal.Neuroanatomical substrate of visuospatial and visuoperceptual impairment in Parkinson′s disease〔J〕.Mov Disord,2009;24(8)：1193-9.

30 Archibald NK，Hutton SB，Clarke MP，etal.Visual exploration in Parkinson′s disease and Parkinson′s disease dementia〔J〕.Brain，2013;136(3)：739-50.

31 Petersen RC，Roberts RO，Knopman DS，etal.Mild cognitive impairment：ten years later〔J〕.Arch Neurol,2009；66(12)：1447-55.

32 Litvan I，Goldman JG，Troster AI，etal.Diagnostic criteria for mild cognitive impairment in Parkinson′s disease：movement disorder society task force guidelines〔J〕.Mov Disord,2012；27(3)：349-56.

33 Hoops S，Nazem S，Siderowf AD.etal.Validity of the MoCA and MMSE in the detection of MCI and dementia in Parkinson disease〔J〕.Neurology,2009；73(21)：1738-45.

34 Montine TJ，Shi M，Quinn JF，etal.CSF Aβ(42) and tau in Parkinson's disease with cognitive impairment〔J〕.Mov Disord,2010；25(15)：2682-5.

35 Yarnall AJ，Breen DP，Duncan GW，etal.Characterizing mild cognitive impairment in incident Parkinson disease：the ICICLE-PD study〔J〕.Neurology,2014；82(4)：308-16.

36 Alves G，Bronnick K，Aarsland D，etal.CSF amyloid-beta and tau proteins，and cognitive performance，in early and untreated Parkinson′s disease：the Norwegian Park West study〔J〕.J Neurol Neurosurg Psychiatry,2010；81(10)：1080e6.

37 Compta Y，Valente T，Saura J，etal.Correlates of cerebrospinal fluid levels of oligomeric-and total-αsynuclein in premotor，motor and dementia stages of Parkinson′s disease〔J〕.J Neurol,2014;262(2)：294-306.

38 Lehnert S，Jesse S，Rist W，etal.iTRAQ and multiple reaction monitoring as proteomic tools for biomarker search in cerebrospinal fluid of patients with Parkinson′s disease dementia〔J〕.Exp Neurol,2012；234(2)：499-505.

39 Leverenz JB，Watson GS，Shofer J，etal.Cerebrospinal fluid biomarkers and cognitive performance in non-demented patients with Parkinson′s disease〔J〕.Parkinsonism Relat Disord,2011；17(1)：61-4.

40 Rocha NP，Teixeira AL，Scalzo PL，etal.Plasma levels of soluble tumor necrosis factor receptors are associated with cognitive performance in Parkinson′s disease〔J〕.Mov Disord,2014；29(4)：527-31.

41 Euser SM，Hofman A，Westendorp RG，etal.Serum uric acid and cognitive function and dementia〔J〕.Brain,2009；132(2)：377-82.

42 Hanganu A，Bedetti C，Degroot C，etal.Mild cognitive impairment is linked with faster rate of cortical thinning in patients with Parkinson′s disease longitudinally〔J〕.Brain,2014；137(4)：1120-9.

43 Bouchard TP，Malykhin N，Martin WR，etal.Age and dementia-associated atrophy predominates in the hippocampal head and amygdala in Parkinson′s disease〔J〕.Neurobiol Aging,2008；29(7)：1027-39.

44 Melzer TR，Watts R，MacAskill MR，etal.Grey matter atrophy in cognitively impaired Parkinson′s disease〔J〕.J Neurol Neurosurg Psychiatry,2012；83(2)：188-94.

45 Weintraub D，Doshi J，Koka D，etal.Neurodegeneration across stages of cognitive decline in Parkinson disease〔J〕.Arch Neurol,2011，68(12)：1562-8.

46 Lee SJ，Kim JS，Yoo JY，etal.Influence of white matter hyperintensities on the cognition of patients with Parkinson disease〔J〕.Alzheimer Dis Assoc Disord,2010；24(24)：227-33.

47 Kamagata K，Motoi Y，Hori M，etal.Posterior hypoperfusion in Parkinson′s disease with and without dementia measured with arterial spin labeling MRI〔J〕.J Magn Reson Imaging,2011；33(4)：803-7.

48 Huang C，Mattis P，Perrine K，etal.Metabolic abnormalities associated with mild cognitive impairment in Parkinson disease〔J〕.Neurology,2008；70(2)：1470-7.

49 Bohnen NI，Koeppe RA，Minoshima S，etal.Cerebral glucose metabolic features of Parkinson disease and incident dementia：longitudinal study〔J〕.J Nucl Med,2011；52(6)：848-55.

50 Gomperts SN，Locascio JJ，Rentz D，etal.Amyloid is linked to cognitive decline in patients with Parkinson disease without dementia〔J〕.Neurology,2013；80(1)：85-91.

51 Firbank MJ，Colloby SJ，Burn DJ，etal.Regional cerebral blood flow in Parkinson′s disease with and without dementia〔J〕.NeuroImage,2003；20(2)：1309-19.

52 Müller U，Wächter T，Barthel H，etal.Striatal〔123I〕beta-CIT SPECT and prefrontal cognitive functions in Parkinson′s disease〔J〕.J Neural Transm(Vienna),2000；107(3)：303-19.

53 Latreille V，Carrier J，Gaudet-Fex B，etal.Electroencephalographic prodromal markers of dementia across conscious states in Parkinson′s disease.〔J〕.Brain，2016;139(4)：1189-99.

54 Emre M，Aarsland D，Albanese A，etal.Rivastigmine for dementia associated with Parkinson′s disease〔J〕.N Engl J Med,2004；351(24)：2509-18.

55 Linazasoro G，Lasa A，Van Blercom N.Efficacy and safety of donepezil in the treatment of executive dysfunction in Parkinson disease：a pilot study〔J〕.Clin Neuropharmacol,2005；28(4)：176-8.

56 Grace J，Amick MM，Friedman JH.A double-blind comparison of galantamine hydrobromide ER and placebo in Parkinson disease〔J〕.J Neurol Neurosurg Psychiatry,2009；80(1)：18-23.

57 Hanagasi HA，Gurvit H，Unsalan P，etal.The effects of rasagiline on cognitive deficits in Parkinson′s disease patients without dementia：a randomized，double-blind，placebo-controlled，multicenter study〔J〕.Mov Disord,2011；26(10)：1851-8.

58 Molloy SA，Rowan EN，O′Brien JT，etal.Effect of levodopa on cognitive function in Parkinson′s disease with and without dementia and dementia with Lewy bodies〔J〕.J Neurol Neurosurg Psychiatry,2006；77(12)：1323-8.

59 Hsu CY，Hung CS，Chang HM，etal.Ceftriaxone prevents and reverses behavioral and neuronal deficits in an MPTP-induced animal model of Parkinson′s disease dementia〔J〕.Neuropharmacology，2015;91(1)：43-56.

60 Sedlackova S，Rektorova I，Srovnalova H，etal.Effect of high frequency repetitive transcranial magnetic stimulation on reaction time，clinical features and cognitive functions in patients with Parkinson′s disease〔J〕.J Neural Transm,2009；116(9)：1093-101.

61 Weaver FM，Follett KA，Stern M，etal.Randomized trial of deep brain stimulation for Parkinson disease：thirty-six-month outcomes〔J〕.Neurology,2012；79(1)：55-65.

〔2016-07-05修回〕

(编辑 袁左鸣)

陈秋惠(1963-)，女，主任医师，硕士生导师，主要从事脑血管病与帕金森病的研究。

徐一心(1990-)，女，在读硕士，主要从事神经病学研究。

R749.1

A

1005-9202(2016)24-6303-05；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.24.124