局部中晚期宫颈癌的治疗进展

张冰雅　王铁君　刘忠山　张　俊

(吉林大学第二医院放疗科，吉林　长春　130041)

局部中晚期宫颈癌的治疗进展

张冰雅王铁君刘忠山张俊

(吉林大学第二医院放疗科，吉林长春130041)

〔关键词〕局部中晚期宫颈癌；放射治疗

手术、放射治疗、化疗是宫颈癌主要治疗手段，具有重要的地位，特别对于中晚期宫颈癌患者，合理联合运用治疗手段可更好地控制局部病灶，防止远地转移，延长生存期，随着科技的发展，宫颈癌的基因治疗成为医学领域研究的热点，从基因水平上达到治疗肿瘤的目的，其远期疗效也受到越来越多医学工作者们的重视。放射治疗作为肿瘤重要治疗手段之一，尤其在中晚期宫颈癌治疗中，放疗更显现其优越性〔1〕。本文从体外放疗(简称外照射)、腔内放疗(简称内照射)、外照射联合腔内放疗、同步放化疗及基因治疗等方面进行综述，进一步探讨宫颈癌的治疗。

1体外放射治疗技术的发展

1895年，伦琴发现X线后，众多学者开始逐渐认识射线，并将其应用到临床工作，治疗恶性肿瘤。进入20世纪90年代，随着电子计算机技术的蓬勃发展，三维适形放射治疗(3-DCRT)、调强适形放射治疗(IMRT)成为一种新型、可靠的现代放射治疗技术，已完全取代普通外照射，成为宫颈癌体外照射的主要治疗手段。但 IMRT无论在适形度还是在均匀度方面明显优于 3-DCRT。3-DCRT是射线高剂量区域与临床病变靶区形状高度一致，在肿瘤组织达到治疗剂量的同时，最大限度地减少周围危及器官的受照剂量，体现了最优化原则。IMRT则通过多叶光栅的运动使剂量分布在三维上适合靶区，同时将危及器官的剂量减至最小，达到准、匀、高、低的要求，从而提高肿瘤局部控制率及延长患者的生存期，但IMRT的缺陷是占机时间长。旋转调强放射治疗(IMAT)通过动态多叶准直器(MLC)的连续运动，改变照射野形状及大小来完成治疗计划，治疗时间明显缩短，实现剂量分布更优化，适合生理运动幅度较小器官的放疗，但IMAT存在自身局限性，计划的难度、计划所需时间及计划的优化更复杂，并且不适合大范围靶区计划的实施，而螺旋断层放射治疗(HT)能实现大范围靶区的放疗，同时具有图像引导放射治疗(IGRT)和剂量引导放射治疗(DGRT)的优势。

但现阶段以CT、磁共振成像(MRI)等影像学技术确定的靶区具有自身的局限性，靶区图像采集是治疗前瞬间扫描过程，而放疗过程是在一定时间内完成的，此外，CT、MRI对于亚临床病灶及未肿大的淋巴结转移灶无法识别。在很大程度上依赖临床工作者的主观判断，不可避免产生一些治疗上的误差。

随着单光子发射断层显像(SPECT)、正电子发射断层显像(PET)、核磁波谱(MRS)等功能性影像技术更加广泛地应用于临床，生物适形调强放射治疗(BIMRT)及生物靶区(BTV)作为新的研究对象，得到生物医学工作者和肿瘤学专家广泛的关注。目前可作为BIMRT的放射性药物有18 F-脱氧葡萄糖(18 F-FDG)、C-蛋氨酸(C-MET)、18 F-胸腺嘧啶(18 F-FLT)、18 F-硝基咪唑丙醇(18 F-MISO)及18 F-赤型硝基咪唑(18 F-ETNIM)等，可以利用生物代谢情况确定BTV。生物代谢活跃的肿瘤细胞采用高剂量照射，相反，则采用低剂量照射，利用BIMRT这一优势可以更有效地实施复杂区域的调强放射治疗计划。

Jacqueline等〔2〕应用PET/CT技术手段，更精确地勾画宫颈癌调强放疗靶区，使动脉旁阳性淋巴结的照射剂量提高到60 Gy，淋巴引流区照射剂量达50 Gy。随着功能影像设备的不断完善、分子生物学的研究深入以及放射性药物的有效开发，必将推动BIMRT的积极发展。BIMRT也必将成为未来宫颈癌放射治疗学的重要发展领域。放射治疗是Ⅱb期以上中晚期宫颈癌公认的治疗方法〔1〕。在发展中国家发病率较高，由于发现晚，治疗不及时，绝大多数患者失去手术最佳时期，姑息性放疗能显著延长无进展生存期及总生存期，是晚期宫颈癌治疗的首选。现今，对于晚期宫颈癌患者，为了治疗更加规范化，制定一套最佳的放疗时间表并应用于临床意义深远，也是目前亟待解决的难题〔3〕。

2腔内治疗技术的进展

宫颈作为一个人体器官，与外界相通，有着天然的“适形性”，具有完成腔内治疗的先决条件，其他的治疗手段难以取代，因此腔内治疗必然成为宫颈癌治疗不可缺少的手段之一。

随医学影像技术的不断发展，以CT/MRI为影像学基础，可进行肿瘤靶体积的测定，以3D影像为基础，可制定更完善的放疗计划，进而可以提供更精细的治疗靶体积剂量及危及器官受照剂量参数，为宫颈癌腔内放射治疗带来更广阔的发展前景，现阶段主要以CT三维图像为宫颈癌腔内放疗提供影像学基础，Kang 等〔4〕应用CT 引导下的三维腔内后装放疗，其3 年局部控制率达98%，相比传统腔内后装放疗的局控率(81%)高，而且在三维腔内后装治疗中，放射性直肠炎、膀胱炎等并发症发生的概率更低(仅为2%)，远低于传统腔内后装放疗(高达13%)。目前中晚期宫颈癌组织间高剂量率插植后装治疗更显现其优势，可行性也得到广泛认可。Wang等〔5〕回顾治疗过的CT引导下宫颈癌组织间插植治疗的20例患者，每位患者插植针的个数为4～7个(中位数为5个)，HR-CTV的剂量D90为30～45 Gy(中位数为40 Gy)，加上外照射的处方剂量，HR-CTV的D90为83～95 Gy(中位数为86 Gy)，膀胱、直肠的副作用较轻，显现更好的DVH参数和临床疗效。

然而CT图像技术存在自身的局限性，不能很好将宫颈病变与正常组织区分开。Al-Booz等〔6〕应用CT三维图像进行腔内后装治疗计划的分析与总结，发现宫颈癌后装治疗中乙状结肠是没有被高度重视的高危器官，lcc，2cc，5cc体积超过A点70%剂量的比例显著高于直肠。据相关文献报道MRI图像可以更精确地提供肿瘤体积的轮廓，欧洲肿瘤放射治疗协会妇科肿瘤工作组(GEC-ESTRO)经过阶段性深入的研究，于2005年、2006年先后提出以MRI三维图像为基础的宫颈癌后装治疗靶区(GTV，CTV)勾画及剂量报告建议案，对宫颈癌腔内放疗具有深远的指导意义。

3外照射联合腔内治疗进展

宫颈癌放射治疗适应证广，可用于临床各期病例，无论早期、局部晚期的宫颈癌的治疗中，放射治疗均应用广泛。疗效高，早期宫颈癌放疗与手术的疗效相仿，晚期(Ⅲ期)宫颈癌的5年生存率也可达到30%～50%，对晚期宫颈癌患者的姑息放疗具有重要意义，起到姑息减症作用，显著提高患者的生存质量。放疗在宫颈癌的综合治疗中广泛应用，在我国约80%～85%的宫颈癌患者需术后预防性放疗或根治性放疗。

外照射联合腔内放疗已成为宫颈癌治疗常规技术手段。尽管放疗技术的不断改进，但宫颈癌腔内放疗具有天然的适形性，其他治疗手段仍难以代替。据中科院报道经外照射联合腔内放疗患者的5年生存率(74.1%)明显高于宫颈癌总的5年生存率(65.3%)〔7〕。Dimopoulos等〔8〕先后对141例宫颈癌患者进行治疗，盆腔外照射剂量45-50Gy，联合后装腔内放射治疗(IGRT)，7Gy/次，共4次，对DVH参数进行研究，DVH参数表明肿瘤区可达到高剂量。Duan等〔9〕治疗6例宫颈癌患者，IMRT联合后装腔内放疗作为主要手段，与单纯IGRT相比，使肿瘤区的剂量分布更加合理。国外相关文献报道〔10〕，宫颈癌外照射联合后装腔内放疗，放射性直肠炎及膀胱炎的副作用发生率分别为12%和1%。调强放射治疗技术和影像引导的三维腔内放疗技术相结合给宫颈癌的治疗带来新的理念，精确定位、精确计划及精确治疗可在保证肿瘤区高剂量的同时，最大限度地降低临近正常组织及器官的受量，IMRT 联合腔内近距离放疗对于中晚期宫颈癌患者有明显的优势〔9〕，使失败率显著下降(<10%)，严重的并发症发生的概率显著下降(<5%)。

但现在医学影像技术存在局限性，对于盆腔内的脏器，辨析度不高，且膀胱、直肠及宫颈的动度较大，很难达到宫颈癌精确治疗的目的，因此如何达到精确放疗，提高宫颈癌的疗效是现今亟待解决的问题。Georg等〔11〕研究表明采用伽马射线立体定向放射治疗中晚期宫颈癌，在增加肿瘤靶区剂量的同时，可以将肿瘤周围危及器官的剂量控制在可接受的范围内，弥补常规放射治疗剂量分布不合理的缺陷，降低直肠与膀胱放射损伤的发生率。宫颈癌GTV的根治量通常在85～90 Gy 以上，且随肿瘤体积的缩小及位置变化应实时改变治疗计划〔12〕，现阶段腔内近距离放疗中，宫旁所受剂量一般为A点剂量的20%～30%，研究中发现参考点不能准确反应危及器官(OAR)的实际受量，给外照射联合近距离放疗的GTV剂量和OAR剂量叠加折算带来了新问题，剂量不足难以达到GTV的根治量，剂量过高则给OAR带来较大的放射性损伤。宫颈癌三维适形近距离放疗还需进一步研究，以提高治疗的安全性及有效性。进一步完善宫颈癌放疗的剂量学体系是亟待解决的问题。

4宫颈癌放疗同步化疗进展

对于中晚期宫颈癌，首先根治性放射治疗，但在晚期效果不理想，局部复发及和远地转移仍为治疗失败的主要原因，约占 60%～70%，虽提高靶区照射剂量，但剂量提高的同时，晚期并发症的发生率也随之升高，因而这种方法的采用受到限制〔13〕。近年来，国内外对宫颈癌的综合治疗予以高度重视，大量临床实验表明，中晚期宫颈癌患者同步放化疗可明显提高局控率，降低远处转移，延长生存期。因放化疗分别作用于细胞的不同周期，相互补充，起到协同作用〔14〕。肿瘤内乏氧细胞较多，化疗药物对乏氧细胞 DNA 修复酶有抑制作用，从而抑制其损伤修复，使射线对肿瘤的杀伤力增强，但对有氧细胞的损伤程度则较小。顺铂作为研究较早的放疗增敏剂，因其疗效显著，已被广泛应用〔15〕。Beriwal等〔16〕治疗36例中晚期宫颈癌患者中，采用调强放疗联合腔内放疗，并每周以顺铂为同步化疗，2年局控率达80%，2年总生存率为65%。多西他赛即多西紫杉醇作为一种新型抗肿瘤药物，与紫杉醇相比，稳定微管的作用更显著，并使其排列异常，有效影响细胞分裂，最终诱导细胞凋亡。Cerrotta〔17〕等应用紫杉醇单药放疗增敏治疗局部晚期宫颈癌患者，经总有效率可达64%。也有文献报道，多西紫杉醇作为放疗增敏剂，其疗效明显优于紫杉醇〔18〕。现国内外学者应用较广泛的有顺铂或卡铂(CBP)，其单用的有效率可达 23%。有关报道表明，对于未手术局部晚期宫颈癌患者，采用调强放疗联合单药奈达铂(NDP)化疗增敏可明显增加近期疗效，并对远期生存率取得较为理想的结果〔19〕。与顺铂相比较，NDP肠道毒性和肾毒性低等特点〔20〕，并且与其他化疗药物联合应用具有很好的协同作用。其他药物，如五氟尿嘧啶(5-FU)，长春花碱(VBL)，氨甲喋呤(MTX)等也有一定的疗效，在目前应用同步放化疗中所选方案较多是：顺铂+5-FU，有人在同步放化疗的同时加入羟基脲(HU)以增强疗效，但对HU的疗效存在较大争议。对于宫颈癌的同步放化疗，方案选择较多，远期生存率及完全反应率有待进一步随访，对于宫颈癌同步放化疗药物的选择及剂量到目前还无确切定论，需进一步探讨。

5宫颈癌基因治疗

随着现代分子生物学技术的发展，宫颈癌的基因治疗成为现代医学研究的热点。肿瘤的基因治疗主要是将目的基因通过一定方式导入靶细胞内，使其表达从而使靶细胞获得特定的功能即杀伤肿瘤细胞，从根本上达到治疗肿瘤的目的。近几年，宫颈癌的基因治疗已取得较大进展，但其疗效及预后有待进一步观察及探讨。

现宫颈癌基因治疗的研究主要靶点包括自杀基因、抑癌基因、RNA干扰和反义核酸等。国内外学者研究最多的宫颈癌抑癌基因主要有pPb、p73、Fas、p53和Bax等，抑癌基因特异性的失活，会导致肿瘤细胞无限制地生长。Ahn等〔21〕发现，表达野生型 p53的重组腺病毒(Ad-p53)对于宫颈癌细胞的增殖，尤其对HPV阳性宫颈癌细胞有明显的抑制作用，并发现外源性p53对HPV E6的转录具有明显的抑制作用。Das等〔22〕发现在宫颈癌细胞中 Fas基因的表达显著降低，提示宫颈癌发展过程中Fas基因的突变持续存在，并导致Fas/FasL启动过程的障碍。与传统治疗相比，基因治疗能从根本上达到治疗的目的，对于肿瘤的控制、转移及复发方面占有独特的优势。目前国内外主要研究的自杀基因是HSV-tk基因。Jiang等〔23〕运用基因疗法，将 HSV-tk基因导入宫颈癌细胞中，联合应用丙环鸟苷或无环鸟苷进行治疗，通过磷酸化作用产生毒性物质，对肿瘤细胞产生特异性杀伤，而正常细胞几乎不受影响。据相关研究表明，将腺病毒、质粒及相关病毒载体转染宫颈癌细胞，可有效逆转和终止癌细胞的恶性分裂增殖，从而诱导肿瘤细胞凋亡〔24〕。

近年来发现，hWAPL 基因在宫颈中特异性高表达，具有癌基因的特性，其相应的siRNA能明显抑制hWAPL 的表达从而影响细胞周期并促进凋亡，是宫颈癌基因治疗的一个重要潜在的靶点，具体作用机制还需进一步研究。为了进一步提高宫颈癌放疗的疗效，提出了基因放疗的观点，通过基因治疗靶向性处理肿瘤细胞，提高肿瘤局部对射线的敏感性，然后联合放疗。Wang等〔25〕通过实验证实，放疗过程联合含有Egr-1/TRAIL 的腺病毒，可以很大程度地增加肿瘤细胞的死亡和凋亡。

目前，虽然宫颈癌的基因治疗取得了一定进展，但仅仅停留在动物模型阶段，但离正式临床试验阶段还有一定距离，在技术、安全性以及伦理道德方面仍然面临着众多的难题，其有效性和安全性尚存在很大问题。现阶段通过实验研究人类虽然已克隆到可用于治疗肿瘤的相关基因，但在众多治疗肿瘤相关基因中，目前还没有一种基因在临床上被广泛认可和应用。所以基因治疗在应用于临床之前需要大量有效的临床试验，随着基因工程技术、分子生物学以及分子免疫学的进一步发展，基因治疗必将为宫颈癌的治疗发挥巨大的推动作用。

综上所述，宫颈癌的综合治疗具有明显的优势，在宫颈癌的局部放疗中，如何提高靶区设计的适形性，如何提高靶区内剂量分布的均匀性，合理衔接内外照射，避免放疗低剂量冷点，降低放射性直肠炎、膀胱炎等并发症的发生概率，提高局控率，降低复发率，仍是宫颈癌放疗疗效的关键问题所在。化疗作为一种全身治疗手段，在宫颈癌高危患者和晚期复发转移患者的治疗中，单纯放疗不足，需辅助全身化疗，适时合理地联合化疗可提高局控率和降低远处转移风险，但化疗具体方案、疗程及周期等尚未统一和规范，有待进一步研究完善。且联合化疗时常会出现严重的毒副反应，并呈现个体化，如何减轻毒副反应，更好地与放疗相配合，提高宫颈癌的综合治疗效果，减少并发症的发生，尚需要大规模的前瞻性临床试验。基因治疗是宫颈癌治疗全新领域，具有巨大的潜在研究价值，势必会成为宫颈癌靶向治疗的突破口。由此可见，适时合理的个体化综合治疗必将成为宫颈癌治疗的大趋势，随着治疗经验的积累、治疗方法的改进及新技术发展，相信治疗效果会进一步提高，患者的生存质量明显改善。

6参考文献

1殷蔚伯，余子豪.肿瘤放射治疗学〔M〕.第4版.北京：北京协和医科大学出版社，2008：1015-6.

2Jacqueline E，Sasa M，Malyapa RS,etal.Treatment planning guidelines regarding the use of CT/PET guided IMRT cervical carcinoma with positive para-aorticlymph nodes〔J〕.Int J Radiation Oncology Biol Phys，2004;58(4)：1289-97.

3van Lonkhuijzen L，Thomas G.Palliative radiotherapy for cervical carcinoma，a systematic review〔J〕.Radiother Oncol，2011;98(3)：287-91.

4Kang HC，Shin KH，Park SY，etal.3D CT-based high-dose-rate brachytherapy for cervical cancer：clinical impact on late rectal bleeding and local control〔J〕.Radiother Oncol，2010;97(3)：507-13.

5Wang Y，Ye WJ，Du LH，etal.Dose-volume parameters and clinical outcome of CT-guided free-hand high-dose-rate interstitial brachytherapy for cervical cancer〔J〕.Chin J Cancer，2012;31(12)：598-604.

6Al-Booz H，Boiangiu I，Appleby H.Sigmoid colon is an unexpected organ at risk in brachytherapy for cervix cancer〔J〕.J Egypt Natl Canc Inst,2006；18(2)：156-60.

7殷蔚伯，谷铣之.肿瘤放射治疗学〔M〕.第3版，北京：中国协和医科大学出版社，2002：1108-9.

8Dimopoulos JC，Lang S，Kirisits C，etal.Dose-Volume histogram parameters and local tumor control in magnetic resonance Image-Guided cervical cancer brachytherapy〔J〕.Int J Radiation Oncology Biol Phys,2009；75(1)：56-63.

9Duan J，Kim RY，Elassal S，etal.Conventional high-dose-rate brachytherapy with concomitant complementary IMRT boost：a novel approach for improving cervical tumor dose coverage〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2008；71(3)：765-71.

10Takafumi T，Hidehiko M，Kazuhiko O，etal.Concurrent chemoradiotherapy using high-dose-rate intracavitary brachytherapy for uterinecervical cancer〔J〕.Gynecologic Onco，2005;96(3):665-70.

11Georg P，Georg D，Hillbrand M，etal.Factors influenc ing bowel spar ing in intensity modulated whole pelvic radiotherapyfor gynaecologicalma lignancies〔J〕.Radiother Oncol，2006;80(1)：19-26.

12陈华江，陈维军.宫颈癌腔内放射治疗进展〔J〕.中外医疗，2013;25(1)：194-5.

13Monk BJ，Tewari KS，Koh WJ.Multimodality therapy for locally advanced cervical carcinoma：state of the art and future directions〔J〕.J Clin Oncol，2007;25(8)：2952-65.

14刘国燕，许倩，郜智慧，等.PCF 方案化疗与放射治疗同步进行治疗Ⅱ/Ⅲ期宫颈癌〔J〕.中国癌症杂志，2007;17(4)：333-5.

15Arai T，Nakano T，Morim S，etal.High dose rate after loading intracavitary radiation therapy for cancer of the uterine radiation therapy for cancer of the uterine cervix〔J〕.Cancer，2003；69(1)：175.

16Beriwal S，Gan GN，Heron DE，etal.Early clinical outcome with concurrent chemotherapy and extended-field，intensity-modulated radiotherapy for cervical cancer〔J〕.Int J Radiation Oncology Biol Phys,2007；68(1)：166-71.

17Cerrotta A，Gardan G，Cavina R，etal.Concurrent radiotherapy and weekly paclitaxel for locally advanced or recurrent squamous cell carcinoma of the uterine cervix.A pilot study with intensification of dose〔J〕.Eur J Gynaecol Oncol，2002；23(2)：115.

18Ling YH，Donato NJ，Perez SR.Sensitivity to topoisomerase inhibitors and cisplatin is associated with epidermal growth factor receptor expression in human cervical squamous carcinoma ME180 sublines〔J〕.Cancer Chemother Phannaeol，2001；47(6)：473.

19Mabuchi S，Ugaki H，Isohashi F，etal.Concurrent weekly nedaplatin，external beam radiotherapy and high-dose-rate brachytherapy in patients with FIGO stage Ⅲb cervical cancer：a comparison with a cohort treated by radiotherapy alone〔J〕.Gynecol Obstet Invest，2010;69(4)：224-32.

20Hartmann JT，Lipp HP.Toxicity of platinum compounds〔J〕.Expert Opin Pharmacother，2003;4(6)：889-901.

21Ahn WS，Bae SM,Lee KH,etal.Recombinant adenovirus-p53 gene transfer and cells pecific growth suppression of human cervical cancer cells in vitro and in vivo〔J〕.Gynecol Onco，2004;92(2)：61.

22Das H，Koizum IT，Sugimoto T，etal.Quantitation of Fas and Fas ligand gene expression in human ovarian，cervical and endcmetrial carcincmas using real-time quantitative RT-PCRE〔J〕.Br J Cancer，2000;82(10)：1682-8.

23Jiang L，Ren J，Xiao X.Proteomic analysis of bladder cancer by iTRAQ after bifidobacterium infantis-mediated HSV-TK/GCV suicide gene treatment〔J〕.Biol Chem,2013；394(10)：1333-42.

24Hamada K，Shirakawa T.Adenovirus-mediated transfer of human papillomavirus 16 E6/E7 antisense RNA and induction of apoptosis in cervical cancer〔J〕.Gynecol Oncol，2006;103(3)：820-30.

25Wang H，Song X，Zhang H，etal.Potentiation of tumor radiotherapy by a radiation-inducible oncolytic and oncoapoptotic adenovirus in cervical cancer xenografts〔J〕.Int J Cancer，2011;130(2):443-53.

〔2015-07-10修回〕

(编辑李相军)

通讯作者：王铁君(1964-)，女，教授，博士生导师，主要从事妇科肿瘤综合治疗研究。

〔中图分类号〕R737.33

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)10-2562-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.10.118

第一作者：张冰雅(1990-)，女，硕士，主要从事妇科肿瘤综合治疗研究。