多巴胺在运动改善帕金森病学习记忆障碍中的调节作用

王　曼　刘晓莉

(北京师范大学体育与运动学院，北京　100875)

多巴胺在运动改善帕金森病学习记忆障碍中的调节作用

王曼刘晓莉

(北京师范大学体育与运动学院，北京100875)

〔关键词〕运动；帕金森病；多巴胺；学习记忆

帕金森病(PD)是以黑质-纹状体多巴胺(DA)能神经元变性缺失为主要特征的一种中老年神经退行性疾病，主要临床表现包括运动障碍、认知障碍和情绪障碍等〔1〕，其中学习记忆障碍是认知障碍的重要表现之一。证据表明，PD患者与动物模型的中脑DA含量渐进性丧失将影响着诸如海马区等与学习记忆密切相关的中脑边缘结构〔2〕，从而诱导PD学习记忆障碍的发生。近年来流行病学调查结果显示，运动对PD的学习记忆障碍具有改善作用，其作用机制可能与运动对DA能神经元的保护作用有关。本文拟从DA的角度阐述运动对PD学习记忆功能改善作用的可能机制。

1DA与学习记忆

1.1脑内DA及其受体的分布DA是一种重要的单胺类神经递质，主要参与认知、学习记忆、奖赏和运动等过程的神经调节，DA的代谢失常与多种神经退行性疾病的发生有关。脑内的DA主要分布于中脑的黑质致密区(SNc)和腹侧被盖区(VTA)，合成DA的脑区纤维投射构成4条通路：(1)中脑皮质束；(2)中脑边缘系统束；(3)黑质-纹状体束；(4)结节漏斗束。普遍认为，中脑皮质束和中脑边缘系统束在学习记忆中发挥作用〔3〕。由VTA区DA能神经元合成的DA沿中脑皮质束或中脑边缘系统束输送到前额叶皮层、海马、伏隔核、腹侧纹状体等部位并储存在神经末梢的囊泡中，当神经冲动传来时，囊泡与突触前膜融合，以胞吐形式将DA释放入突触间隙，并与突触后膜上DA受体结合发挥效应。 DA受体分为D1样和D2样受体，D1样受体包括D1和D5受体；D2样受体包括D2、D3和D4受体。D1和D5受体共同表达于前额叶皮层、海马和齿状回的锥体细胞，参与学习记忆突触可塑性的调节过程。

1.2脑内DA的转运代谢DA转运体(DAT)是一种特异性分布于DA能神经元表面的跨膜蛋白，属于Na+/Cl-离子依赖型膜转运体基因家族，主要负责摄取DA进入突触末梢，控制胞外的DA浓度，保持胞内DA的稳态和DA神经通路的传递。囊泡单胺转运体(VMAT)是一种依赖H+-ATP酶进行主动转运的蛋白质，位于胞质内的囊泡膜上。VMAT存在两种同源异构体：VMAT1和VMAT2。VMAT1主要存在于外周器官的内分泌和旁分泌细胞；VMAT2主要存在于中枢DA能、5-羟色胺能和去甲肾上腺素能等神经元，在中枢神经系统中的作用包括转运递质，参与可调节性释放和隐匿毒性物质。研究发现，用于制备PD模型的神经毒素6-羟基多多胺(6-OHDA)和MPTP的代谢物MPP+是通过DAT进入胞内发挥毒性作用，造成DA神经元的死亡。因此，DAT功能的检查可作为PD早期甚至亚临床诊断的指标。VMAT2与MPP+有较强的亲和力，可影响DA在突触囊泡的储存，诱发DA的自由氧化，生成活性氧损伤神经元。突变型a-synuclein与PD的发病有关，也是通过与DAT和VMAT2相互作用，导致DA在胞内聚集。有学者提出，DAT与VMAT2的比值有助于预测某个脑区对毒素的易感程度，并且比DAT水平更能准确反映DA能神经元对毒素的敏感性。

1.3DA对学习记忆功能的调节作用学习是指人或动物通过神经系统接受外界环境信息而影响自身行为的过程，记忆是指获得的信息或经验在脑内贮存和提取(再现)的神经活动过程，二者密切相关。近年来，DA与学习记忆的关系已逐渐受到各界学者的关注，并已证实脑内DA的分泌水平与学习记忆功能有关，主要参与新的长期记忆和习惯的形成。Coulthard等〔4〕研究表明，DA具有促进记忆保持的作用，上下文的衔接记忆中也需要DA参与。阻断DA能神经元的突触传递，能够抑制条件性刺激引起的学习记忆过程的形成，表明DA在突触水平的释放是形成这类学习记忆的基础。另有学者发现，在操作性学习过程中，前额叶皮层、伏隔核、杏仁核等与学习记忆相关的脑区DA能神经元的活动加强〔3〕。

D1受体在脑内的多个区域参与记忆的储存或检索〔5〕。向海马注射D1受体激动剂(SKF38393)能够改善由东莨菪碱所致的记忆功能障碍〔6〕。相反，D1受体的表达水平降低，会导致大鼠的学习记忆能力出现明显下降〔7〕。长时程增强(LTP)作为突触可塑性的理想模型一直被用于学习记忆突触机制的研究之中。LTP 形成后，动物的学习能力增强；LTP 被阻断后，动物的学习能力下降。D1受体对LTP的产生和维持也具有重要作用〔8〕。Tarantino等〔9〕研究发现，D2受体激动剂能够改善工作记忆，D2受体拮抗剂能使工作记忆下降。在大鼠前额叶皮层和杏仁核注射D1/D5受体拮抗剂(SCH23390)，使大鼠学习记忆受损后，通过D2受体激动剂(quinpirole)干预，能有效改善短时记忆障碍，但对长时记忆障碍没有影响〔5〕。

2PD的学习记忆障碍

2.1PD学习记忆障碍的具体表现

2.1.1记忆障碍工作记忆的降低是PD记忆损害的主要表现之一，工作记忆又可分为物体工作记忆、空间工作记忆和语言工作记忆。研究发现，PD早期即有视觉空间工作记忆损伤，这种损伤可成为PD早期诊断的标准之一。随着病情加重还可能出现视觉空间工作记忆与物体工作记忆共同损伤〔10〕。Lee等〔11〕研究认为，PD患者工作记忆的减退主要与脑储存容量减少和排除无关信息的能力减弱等因素有关。

早期研究认为PD患者的长时记忆未受太大影响，但近年来的一些临床研究发现，PD患者只能保持对事件内容的记忆，却不能区分事件发生时间的先后顺序。由于PD患者皮质-纹状体系统受损，诸如打高尔夫，骑自行车或开车等运动或与动作形成有关的程序性记忆都会出现选择性损害〔12〕。用水迷宫测试(MWM)观察到PD大鼠存在空间参考记忆障碍，并发现早期PD大鼠空间参考记忆虽有损害，但仍能顺利找到MWM平台〔13〕，表明空间参考记忆在PD早期损害并不明显。此外，PD患者的编码和提取能力均要低于健康人群〔14〕。

2.1.2学习障碍PD患者在增量学习、类别学习和运动技能学习等方面均存在障碍，这些障碍的表现与病情的轻重、损伤的部位、是否服药等因素相关。增量学习是指一个学习系统能不断地从来自环境的新样本中学习到新的知识，并能保留大部分以前已经学习到的知识，包括对奖赏的期待和处理、错误纠正反馈等。PD患者在奖赏的期待和处理方面存在下降现象〔15〕。类别学习是常用的神经心理学评估方法，也被作为有效预测PD患者学习记忆障碍的一种手段。研究者对19名PD患者进行分类测验后发现，在PD早期就存在类别学习障碍；陈晓霞等〔16〕研究结果显示，服用药物治疗的PD患者存在基于反馈的分类任务的能力减退，未使用药物或停药的PD患者存在基于奖励反馈的分类任务的减退。此外，在基于反馈-刺激反应的学习中PD也存在一定程度的损害〔17〕。有研究发现，PD患者分类学习障碍与神经化学的改变具有一致性〔18〕。

2.2DA与PD的学习记忆障碍黑质-纹状体通路和VTA区的DA能神经元变性缺失使PD患者和PD动物模型的学习记忆功能明显减弱。研究发现，PD患者新异物体识别能力存在障碍，并且这种能力主要依赖于DA〔19〕。Costa等〔20〕证明L-DOPA治疗对6-OHDA模型大鼠的学习记忆功能有明显改善作用；与之相反，在脑内给予DA受体拮抗剂将完全阻止L-DOPA对6-OHDA模型大鼠学习记忆功能的改善作用。行为学研究显示，L-DOPA能够改善PD患者的学习记忆功能，但是长期服用对运动功能会产生严重的副作用〔21〕。

D1受体也参与了DA对PD学习记忆的调节过程。D1受体激动剂(pergolide)对PD患者的工作记忆具有改善作用〔22〕。工作记忆所依赖的活动网络主要为前额叶皮层，由此推测，PD患者工作记忆的改善可能与前额叶皮层DA浓度升高有关。此外，也有研究发现D2受体激动剂(pramipexole)可降低6-OHDA引起的海马齿状回损害〔23〕，并改善PD大鼠的学习记忆功能，这与L-DOPA治疗的效果一致。

2.3DA对PD动物模型LTP的影响PD海马存在明显受损，主要表现为海马体积减少和海马萎缩。Bonito-Oliva等〔24〕对6-OHDA模型大鼠的学习记忆功能及海马突触可塑性进行检测后发现，海马DA减少会损害长时记忆，并伴随着齿状回LTP的异常。L-DOPA能通过D1/D5受体恢复海马突触可塑性并改善PD动物学习记忆功能〔20〕，说明海马内源性DA减少与PD动物海马LTP降低有关，且LTP诱导需要D1/D5受体的参与。家族性PD患者学习记忆障碍的产生与黑质-纹状体通路DA减少〔25〕，残存的神经细胞内路易小体(Lewbody)形成有关。a-synuclein是Lewbody的主要成分，研究发现a-synuclein转基因鼠LTP也存在下降现象〔26〕。

3PD学习记忆的运动干预及可能机制

3.1运动对PD学习记忆障碍的改善作用流行病学调查显示，经常参与体育运动或体力劳动可降低或延缓PD发病风险。临床研究表明，运动干预对PD学习记忆障碍的改善及病程的延缓具有一定的帮助〔27，28〕，且体质好的PD患者学习记忆能力优于体质差的PD患者。Schalow等〔29〕研究证实，运动疗法对PD患者的短时记忆障碍具有改善作用，能够有效提高PD患者的工作记忆和言语流畅性〔2〕。较长时间的有氧运动对PD患者学习记忆的改善作用效果最佳，如骑自行车、跑步机练习或节奏强烈的舞蹈(探戈)等。

动物实验证据表明，自愿与强迫的转轮运动均可改善PD模型动物的学习记忆障碍〔29〕。在6-OHDA与MPTP建模后对小鼠进行强迫跑台训练，发现由神经毒素诱发的空间记忆和目标识别障碍在训练后均得到了有效扭转；如果将PD小鼠的后肢固定，其学习记忆能力与对照组相比将会出现明显降低〔30〕。还有研究发现，大强度跑台运动更有利于改善PD模型动物纹状体DA能神经元的损伤〔31〕。此外，游泳运动也能够有效提高PD模型动物学习记忆功能，其机制与DA神经递质的水平改变有关〔32〕。

3.2运动通过对DA的调节改善PD学习记忆障碍的可能机制大多数研究表明，运动有效抑制中脑DA能神经元的丢失可能是改善PD学习记忆功能的重要生物学基础〔33〕。研究发现，运动可使PD大鼠脑内DA合成和分解增加，提高其在体内的更新率；且DA含量的增加可能与运动强度有关。DAT参与DA能神经元对MPTP摄取的调节，运动可下调DAT的表达，延长DA在突触后膜的作用时间，从而改善PD的学习记忆功能。胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)是中脑DA能神经特异性营养因子，运动能够增强GDNF的表达，促进神经可塑性及增加神经元存活〔34〕。PD状态下，脑源性神经营养因子(BNDF)的表达显著降低，运动通过促进BDNF的释放〔35〕，减轻神经毒素对PD模型动物SNC部DA能神经元侵害，起到神经保护作用。运动还可以增强运动环路的突触联系，促进神经可塑性的发生，并改善PD的行为表现。此外，运动介入的时间与记忆改善的效果也存在密切关系。

4小结与展望

PD的学习记忆障碍与DA能神经元的渐进性缺失及DA受体对海马突触可塑性的调节功能减弱密切相关。长期适宜的运动对PD的学习记忆功能具有改善作用，其机制可能与运动有效调节与改善中脑DA能神经元的合成、分解代谢有关。运动对PD学习记忆的改善作用是否也与海马的突触可塑性有关，DA及其受体是否参与了这一过程尚未见相关文献报道。关注这一领域的研究将对阐释运动防治PD学习记忆障碍的神经生物学机制提供新的证据。

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〔2015-06-25修回〕

(编辑滕欣航)

基金项目：国家自然科学基金项目(No.31340025)

通讯作者：刘晓莉(1958-)，女，博士，教授，博士生导师，主要从事体育保健与康复研究。

〔中图分类号〕R741.02

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)10-2542-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.10.110

第一作者：王曼(1990-)，女，在读硕士，主要从事体育保健与运动营养研究。