中兽药散剂质量问题分析及建议

范强，龚旭昊，董玲玲，王静文

(中国兽医药品监察所，北京 100081)

中兽药散剂质量问题分析及建议

范强，龚旭昊，董玲玲，王静文

(中国兽医药品监察所，北京 100081)

归纳总结2006～2015年中兽药散剂监督检验中发现的质量问题，分析问题的原因，并提出完善中兽药散剂质量控制标准体系、提高中兽药生产准入门槛、进一步加强监管和对违法违规行为的打击力度等建议。

散剂；质量问题；分析；建议

随着我国集约化规模化养殖业的快速发展，以及社会公众对动物源性食品中兽药残留的担忧，中兽药因其绿色天然、毒副作用低、不易产生耐药性等优点在兽医临床中的使用日益广泛，其中价格相对低廉、使用方便的散剂占比最大。《中国兽药典》二〇一〇年版二部共收载191种中兽药成方制剂，其中散剂152种[1]；《兽药地方标准上升国家标准》三册共收载中药散剂162个[2]，《兽药国家标准(化学药品、中药卷)》(第一册)共收载4个中药散剂和1个中西药复方散剂[3]；农业部近10年共批准中药散剂新药14个。从另一个方面也反映出中药散剂的重要性。

总体而言，由于散剂的制备工艺简单，生产门槛较低，导致生产企业众多，且以小微企业为主，产品同质化严重，恶性竞争直接影响了散剂质量和行业的健康发展。笔者对2006～2015年由中国兽医药品监察所完成的474批中药散剂监督抽检结果进行统计分析，并结合检验时遇到的各种情况，归纳总结出常见的质量问题，分析原因，以期给生产企业、检验机构和监管部门提出可行性建议。

1 质量问题

1.1 不按处方投料

1.1.1 降低价格较贵或不易获取饮片的投料比例 这种情况最为常见，也最为复杂。按规定显微鉴别应观察10张显微制片(包括第二人复核5张)，以防止错判和漏判，日常检验中经常出现10张制片，只观察到处方中某味中药1个显微特征的情况，按照现行标准应判为合格；但按正常处方制备的样品，1张显微制片即可观察到数个到十余个该显微特征，表明企业未按处方投料。薄层色谱鉴别中只规定检出相应的斑点，而未对斑点的大小、颜色深浅等做出要求，部分企业违规降低某些中药的投料比例，导致供试品斑点的大小颜色远不及对照品或对照药材斑点，有时几乎检视不出来。最典型的例子是黄连解毒散，由于黄连价格较高，部分企业大幅降低黄连投料的比例，导致显微鉴别时很难检出黄连的纤维；薄层鉴别时，供试品斑点大小和荧光强度远小于黄连对照药材斑点。

1.1.2 不投质量标准未规定检测的药味 部分散剂质量标准存在缺陷，未能对处方中每味中药进行质量控制，一些企业便利用这一漏洞不按处方投料。例如抽检中较为常见的清瘟败毒散，该产品处方由14味中药组成，但标准只收载了其中11味中药的质控方法，未对处方中桔梗、牡丹皮和赤芍进行任何质量控制；在中国兽医药品监察所承检的20多批次样品中，只有个别样品按照处方添加了上述3味中药。再例如扶正解毒散，由3味中药组成，但标准只规定检测淫羊藿和黄芪2味中药，部分企业在投料时就省去了板蓝根。

1.1.3 不投质量标准规定检测的药味 大多数散剂质量标准相对较为完善，实现了对处方中每味中药的质量控制，但企业在生产中不投价格较贵或较难获得饮片的现象也不少见。如止痢散质量标准较为完善，对处方中3味中药都进行了质量控制，但由于雄黄购买困难，检验中雄黄缺失的现象时有发生，表明个别企业未按规定投料。

1.2 处方外添加

1.2.1 违规添加化学药物 近些年中兽药散剂中非法添加化学药物的问题较为严重，添加的药物品种也是五花八门，在中国兽医药品监察所检验的不合格散剂中非法添加化学药品的占33.3%。中兽药散剂中添加化学药物可分为3种情况：第一种是按质量标准检验，产品符合规定，企业违规添加化学药品以提高疗效，形成了事实上的中西药复方制剂，如在黄连解毒散、白头翁散、止痢散等中添加喹乙醇或乙酰甲喹，在银翘散中添加对乙酰氨基酚和维生素C，在麻杏石甘散中添加茶碱、氨茶碱等；第二种是按质量标准检验，显微鉴别中只能检出部分药味的显微特征，生产者在产品中违规添加了化学药品；第三种性质最为恶劣，样品性状明显与中药散剂不符，或显微鉴别时检不出任何中药显微特征，不法企业直接将化学药品混在非药用植物粉末、淀粉或石粉中，冒充中药，欺骗消费者，严重影响养殖业对中兽药的认知。在检验中发现同一散剂添加两种化学药品的现象也时有出现。

1.2.2 添加石粉、泥土或淀粉 违规添加石粉、泥土或淀粉也是一段时间内散剂较为常见的质量问题。在检验中主要表现为显微鉴别时有些产品中非处方晶片较多或淀粉粒过多，与该样品应有的显微特征不符。例如全部由植物药组成的散剂中不应检出晶片，检出则表明其有违规添加行为。在过去10年时间里，中国兽医药品监察所共检出非处方晶片52批次，占不合格样品总数的26.7%。对上述不合格产品分析，发现标称生产企业具有一定的地域性特征。

1.2.3 添加植物类填充物 违规添加处方外植物类填充物的现象也时有出现。主要表现为观察显微制片时存在大量非处方植物组织的显微特征，导致处方中应检出药味的显微特征难以被观察到。这类样品在不合格产品中占比较小，且违规添加的植物类填充物的显微特征也较为类似。

1.2.4 违规添加矫味剂 这一现象在一段时间内出现较多，表现为样品具有特异性香味，如奶香味，与质量标准规定的气味要求相差甚远。目前还缺少对这一违规添加行为的检测方法，无法判断添加物的具体成分。在判定产品合格与否时，还主要依靠质量标准收载的鉴别、含量测定等项目，然后辅以性状检验，进行综合判定。

1.2.5 违规添加其他中药 这种情况最为少见，只有个别批次产品涉及这一问题。最典型的案例是某一企业生产的大黄末中违规添加了黄柏，且添加量非常大，以至于产品颜色都与标准规定严重不符；还有另一企业的产品，标称的是兽药典品种白头翁散，而在检验中发现，其所含药味却与《兽药地方标准上升国家标准》(第二册)收载的多味白头翁散一致。

1.3 原料以次充好或以伪品代替正品

1.3.1 以伪品或非药用部位投料 这也是中兽药散剂较为常见的质量问题。检验中表现为显微鉴别时特征难以观察，或伪品与正品的显微特征接近，检验中难以判定真伪。如《中国兽药典》规定，穿心莲药材中叶不能少于30%，而个别企业所投的原料中基本上没有叶子，导致无法检测到叶表皮组织中的钟乳体晶细胞；再如健胃散显微鉴别项规定检测果皮细胞以判断是否含有麦芽，而该显微特征主要存在于麦芽的果皮中，因此个别企业在生产时用麸皮代替了麦芽，导致镜检时满视野果皮细胞，却很少看到麦芽中大量存在的淀粉粒。

1.3.2 使用有效成分被提取过的药渣投料 这类产品在检验中也时有发现，主要表现在显微鉴别时能检出植物组织特征，但采用薄层色谱法鉴别时，却检不出相应的成分，或采用高效液相色谱法测定含量时，含量远低于标准规定的限度。这样的产品若质量标准只收载了显微鉴别项，则无法有效控制其内在质量。

1.3.3 使用染色中药 检验中发现，有些散剂使用了被柠檬黄、姻脂红、金胺O等染色后的饮片，显微制片观察时整个视野的颜色深于或接近正常产品，而应检植物组织的颜色却明显浅于正常产品。这些被染色过的饮片，往往都是有效成分都被提取过的药渣。

1.4 违规改变剂型 检验中发现，个别企业违规将应以饮片粉末入药的散剂制成颗粒剂或粉剂，改变了剂型。主要存在两种情况：一种是只进行了部分提取，在镜检时还能检测到处方中各药味的显微特征；另一种是进行了完全提取，镜检时观察不到任何中药的显微特征，这样的产品往往伴有非法添加化学药品行为。该类问题涉及到的产品，其标称生产企业有一定的地域性。

1.5 外观均匀度不符合要求 检验中发现某些散剂存在混合不均匀、结块等现象。均匀度不符合要求除了会对产品外观、单位包装内药物有效成分含量、产品质量稳定性及使用效果造成影响外，还会对检验产生不利影响，尤其易导致显微鉴别时误判或漏判。

1.6 过度粉碎 随着粉碎技术的发展，有些常规粉碎条件下可以显现的显微特征变得难以观察。检验中发现，个别生产企业为提高临床疗效将散剂制成了超微粉，导致处方中药味的显微鉴别特征很难被找到，即便找到的特征也多支离破碎，难以判断，给检验工作带来较大影响。

2 情况分析

2.1 企业违规生产的原因

2.1.1 违规生产，追求利润最大化 企业降低成本追求利润本无可厚非，但部分企业没有质量底线，为了追求利润，违规生产，甚至触碰刑律，严重威胁动物疫病防控和动物源性食品安全。在生产中不按处方比例投料，不投或少投价高的药味，处方外非法添加石粉、泥土、淀粉等增重物，使用伪品和次品投料，钻兽药检验标准不够完善的空子等行为，归根结底就是减少生产投入，生产质次价廉的产品，参与市场竞争，以获得暴利。

2.1.2 质量意识淡薄，人员能力不足 一方面部分生产企业未按照兽药GMP的要求组织生产，直接购买药材粉末混合后，制成散剂，生产者根本无法判断投料的真伪优劣和各药味在产品中的真实比例；另一方面中药生产对原药材及饮片检验的要求较高，而部分企业检验人员缺少相应的专业背景和从业经验，面对鱼目混珠的中药材市场束手无策，没有把好产品质量的第一关。

2.1.3 以违规手段增强疗效 中兽药毒副作用小，但在畜禽疾病的治疗中起效相对较慢，一些厂家为了提高自身产品的市场竞争力，利用某种化学物质对某类疾病具有疗效确切、起效迅速及作用范围广的特点[4]，在中兽药散剂中非法添加化学药品，以人为干预的方式使产品达到速效、高效及特效的目的。虽然企业提高了产品市场竞争力，但却给食品安全留下了重大隐患。

2.2 违规生产的影响 按规定的用法用量使用化学药品，产生的毒副作用可控可防，但将其违规添加到中药制剂里，造成的危害却是不可防也不可控的。一方面兽医及养殖户在不知情的情况下，以为使用纯中药进行治疗，丝毫不考虑毒副作用，导致重复大剂量给药引起动物中毒，而这恰恰是给服中药试图避免的；另一方面化学药品大多具有明确的休药期，以确保兽药残留符合国家规定，而中药因其安全风险小、残留检测难度大等原因，暂未规定休药期，养殖户可能会一直使用到动物屠宰前，违规加入的化学药品则直接影响动物源性食品安全。

3 建议

3.1 完善中兽药散剂质量控制标准体系 中兽药散剂具有组方药味多、化学成分复杂、质量控制难度高的特点[5]，而现有的中兽药散剂质量控制方法还不够完善，还不能覆盖处方中的全部药味，且方法多以定性为主，定量分析只占少数。基于此，一方面应针对中兽药散剂自身特点，采用现代分析检测技术手段不断完善中兽药散剂的检测方法，不断探索和研究能反映中兽药散剂整体性、有效性、稳定性、安全性的质量控制标准体系，使其向定量化、准确化及科学化的方向不断前进[6]，确保处方中每味中药都得到有效的质量控制，尽快堵上标准的漏洞；另一方面继续加大非法添加物检测技术的研究力度，提高各检验机构的筛查能力，积极推进现有方法的应用和适用范围扩展，切实发挥好技术支撑作用，促进“检打联动”。

3.2 提高中兽药生产准入门槛 我国中兽药产业基础薄弱，多数企业存在着生产工艺落后、科技含量低、管理水平低、工程化水平低等问题。为了中兽药产业长远健康的发展，需要结合新版兽药GMP的修订工作，提高中兽药生产的准入门槛，尤其要提高对人员和设施的要求。笔者认为：一方面从事中药生产和质量管理的人员必须具有中药学或相关专业学历教育背景，并有相应的实际工作经验，具备鉴别中药材和饮片真伪优劣的能力，企业不具备这样的人员，就不应允许其从事中兽药的生产；另一方面散剂生产企业应配备与其产能相匹配的生产设施，若发现其洗药池或洗药机、切药机、干燥机、粉碎机、除尘系统等与产能不符，无法满足生产需求，也不应允许企业从事中兽药的生产。此外，企业应积极开展新技术、新工艺及新方法的研究，提高生产全过程质量控制的能力。

3.3 进一步加强监管和对违法违规行为的打击力度 兽药监管部门应进一步加强对企业标准执行及投料生产情况的监督检查，严厉打击中兽药生产过程中掺杂使假、不按处方投料和非法添加化学药品等行为。建议在日常监管中注意以下几点：一是检查企业中药材及饮片购入渠道，重点核对购入合同和发票是否与企业实际购入量和使用量相符合；二是检查是否按处方投料，是否按照工艺规程和质量标准组织生产，以处方量、成品制成量及物料平衡等项目为关键点，重点核查批生产记录和设备实际使用情况；三是检查兽药检验情况，重点核对企业是否按照兽药国家标准检验，以及标准物质、试剂、试液和检验仪器设备等的使用情况；四是检查产品的标签说明书，从中发现处方外非法添加的线索。

4 展望

随着农业部公告第2071号《关于兽药严重违法行为从重处罚情形的公告》的发布、兽药二维码的实施、兽药质量标准的不断完善以及一系列非法添加物检测方法的推出，上述违规生产的情况必将得到遏制，中兽药散剂质量也必将得到大幅提高。相信借着《农业部关于促进兽药产业健康发展的指导意见》的东风，中兽药产业也必将加快发展，进一步造福动物健康和动物源性食品安全。

[1] 中国兽药典委员会.中华人民共和国兽药典二〇一〇年版[S].

[2] 农业部兽药评审中心.兽药地方标准上升国家标准[S].

[3] 中国兽药典委员会.兽药国家标准(化学药品、中药卷)(第一册)[S]．

[4] 周媛,贡玉清,邵德佳.有关中兽药中非法添加化学药物的探讨[J].中兽医医药杂志,2010,4(33):28-30.

[5] 王东升,严作廷,李世宏,等.中兽药成方制剂质量控制的思考[J].动物医学进展,2008,29(2):109-112.

[6] 李敏,陈建蓉,李莉.中兽药质量问题与思考[J].中国动物保健,2010,1:20-21.

(编辑：侯向辉)

Quality Problems and Suggestion of Powder in Chinese Veterinary Medicine

FAN Qiang, GONG Xu-hao, DONG Ling-ling, WANG Jing-wen

(ChinaInstituteofVeterinaryDrugControl，Beijing100081，China)

On the base of the induction and summarization of quality problems of powders in supervision and inspection from 2006 to 2015，this paper analyses the cause and put forward some suggestions.

powder; quality problems; analysis; suggestion

范强，从事中兽药的检验和研究工作。E-mail: fanqiang@ivdc.org.cn

2016-04-28

A

1002-1280 (2016) 06-0066-04

S851.66