尿毒症心肌病的研究及临床治疗进展

麻鹏磊　王　祥　李　冰　郑　杨

(吉林大学第一医院，吉林　长春　130021)



尿毒症心肌病的研究及临床治疗进展

麻鹏磊王祥李冰郑杨

(吉林大学第一医院，吉林长春130021)

〔关键词〕尿毒症心肌病;发病机制;诊断

在所有慢性肾脏疾病(CKD)死亡的患者中，因心血管疾病死亡的约占一半。由包含了大量的心脏危险因素的尿毒症环境所引起心肌细胞的明显病理改变称为尿毒症性心肌病(UCM)〔1〕，CKD合并发作的心血管系统疾病主要为高血压、动脉粥样硬化、左心室肥厚(LVH)、冠脉疾病等，其中LVH是最常见〔2,3〕。通过对UCM干预治疗可以明显改善 CKD 患者的长期预后。然而目前有关UCM的发病机制并未完全明确,本文对近年来有关UCM的基本概况、发病机制及临床治疗一下进展作如下综述。

1UCM概括

UCM主要特点为心肌细胞增生肥大,供血相对减少,以心肌细胞间质纤维化及心室重组,最后进一步发展引起心室肥厚,舒张、收缩功能的不全。其中LVH是UCM最主要的特点,在CKD 3期患者中26%有LVH，而在血液透析的患者中能增加到75%〔4〕。心室肥厚是慢性肾功能不全患者生存率的独立预测因子，逆转心室肥厚可减少心血管风险及改善生存率〔5〕。CKD患者的心血管疾病危险因素很复杂,包括吸烟 、糖尿病、肥胖、高血压等经典心血管危险因素有,患者尿毒症环境下所产生的某些特殊危险因素也起了至关重要的作用，例如电解质紊乱、透析不充分、继发性甲状旁腺亢进、氧化还原反应、贫血、营养不良、维生素BT缺乏等〔6,7〕。在它们的综合作用下，尿毒症的患者心脏及心外血管的结构和功能可发生一些特异性及非特异性改变。

2UCM发病机制

2.1代谢紊乱继发性甲状旁腺功能亢进和钙磷代谢紊乱：继发性甲状腺功能亢进是终末期肾病患者常见并发症，甲状旁腺素(PTH)为尿毒症的一种中分子心脏毒素，当血液中PTH水平过高时，可造成心肌、血管、脂类代谢等损害。PTH是引起尿毒症心血管病变的主要因素之一，在尿毒症患者体内PTH可抑制心肌细胞对能量底物的利用，增加心肌间质体积，引起血压升高、心肌缺血及心血管钙化等改变〔8〕，同时钙磷代谢紊乱会导致血管的钙化。软组织钙化也常见于终末期肾病患者。大量研究显示，尿毒症患者和动物心肌钙含量增加〔9〕。对心脑血管系统的广泛钙化也有报道，包括心肌、二尖瓣和主动脉瓣，心脏传导系统及大、小血管局部内皮细胞钙化斑块或磷酸钙弥散性沉积在组织表面〔10〕。这些钙化会导致二尖瓣和主动脉瓣关闭不全、心肌缺血、心脏收缩和舒张功能障碍，严重的心律失常和周围血管疾病，包括坏疽等。心脏瓣膜钙化和随之而来的功能障碍也可能有助于脑卒中、肺动脉高压和透析相关性的低血压。

2.2尿毒症毒素的作用尿毒症毒素是指由于肾功能逐渐减退,肾脏对多种代谢产物和毒性物质清除率减低,以至于不断在体内蓄积并可引起心肌损害和心功能异常的多种代谢产物和毒性物质的统称，欧洲尿毒症毒素工作组(EUTOX)根据其生化特性及清除方式将其分为三大类：小分子水溶性物质、中分子物质及蛋白结合性毒素：后者与蛋白结合后很难通过单纯血液透析清〔11〕。它们主要的毒性机制通过氧化应激内皮细胞、白细胞的结构功能，加快血管粥样硬化的进程、刺激心脏、肾脏组织纤维化等〔12〕。

2.3高血压和心脏容量负荷加重大部分CKD患者常存在不同程度的高血压，这部分患者当中很多既往无高血压，CKD患者高血压的发生多与体内水、钠滞留、RASS系统的激活和(或)一些能扩血管作用的小分子物质产生不足有关，同时长期处于血压升高的状态下，可促进动脉硬化的发生、LVH、重塑，最终导致心力衰竭、血红蛋白水平低下和血液透析中动静脉内漏术的开展，会造成心脏长期处于高搏出量状态，进而增加左心室负荷和促进LVH。高血压在CKD患者CKD发生发展中起到重要的作用,持久存在的血压高水平促使心脏后负荷增加,引起心肌细胞肥大，心肌纤维化，心肌细胞核及线粒体的增大、增多均落后与心肌的纤维化，导致心肌供能不足，最后导致向心性肥大，终末期肾脏病患者常常合并的水钠滞留、血液透析时所用动静脉瘘、血红蛋白水平低下等上述因素皆可引起容量和压力超负荷〔13〕。 在透析患者人群中研究发现，只是依靠严格控制肾小球滤过率和盐分摄取量,也可以有效降低高血压患者的血压,减少心脏的后负荷，减慢心室肥大进程，使异常左心室内径在一定程度内有所恢复〔14〕。 目前有研究表明,坚持规律透析可减轻左心室增生肥大,减慢肾衰竭患者晚期心力衰竭的进程。

2.4心肌缺血尿毒症患者常合并出现心绞痛症状，若心肌缺血加重未得到及时救治甚至可导致心肌梗死的发生，但很多有心绞痛症状的患者行冠脉造影检查结果为正常，这比例可达27%之多，引起尿毒症患者心肌细胞缺血的原因是多因素的，最常见的为冠状动脉病变,此原因可能与终末期肾病的血管钙化有关〔15〕，其次为高血压及容量负荷增加、LVH、血液透析及其相关的动静脉瘘、贫血、心动过速等多方面机制均可造成心肌细胞需氧增加及(或)供氧相对减少，再合并血管钙化与尿毒症患者微环境下的内皮细胞功能异常，都可造成心肌缺血的发生，使尿毒症患者的心功能不全进一步加重。

2.5贫血多数尿毒症患者均存在轻、中度贫血，主要是由于肾功能衰竭时分泌促红细胞生成素减少，贫血时小动脉扩张使动脉阻力减低，血液黏滞度减低，静脉回流增加所导致的前负荷增加，以上三种机制可导致心脏高搏出量和心率增加〔16〕，使心肌细胞氧的供需平衡被打破，长期状态下导致心肌线粒体能量代谢障碍，导致心功能下降。一项加拿大多中心前队列研究证明在慢性肾衰竭患者中血红蛋白水平每下降0.5g/dl，发生LVH的预测因子为1.32〔17〕。

2.6其他营养不良及交感神经系统功能紊乱尿毒症患者由于水钠潴留造成胃肠道淤血引起食欲减退，以及恶心、呕吐，透析时造成大量营养物质流失，如维生素和氨基酸缺乏、微量元素代谢功能不全等，尤其是左卡尼汀的丢失以及透析时的低蛋白血症，以上均可参加速心肌病的发生发展的进程，导致心功能进一步恶化〔18〕。透析时会引起血流动力学发生较大改变，进而可引起患者RASS系统激活等，使患者血压升高，进一步诱导左心室肥大。

3UCM的诊断

主要根据有明确的肾脏疾病史，同时结合患者症状、体征及实验室和影像学检查，一般能做出诊断。心电图检查方面，UCM患者常表现为左心室的高电压、肥大及导联中ST-T段改变及多种类型的心律失常，超声心动图常表现多样。早期左室舒张功能障碍往往是最显著，但没有显著收缩功能不全〔19〕。诊断UCM的金标准为心肌组织活检，但心肌组织活检为有创检查，其风险大和病患心理上不易接受等缺点没有被广泛使用在临床工作中。

4治疗

4.1透析治疗通过透析治疗，可将患者体内滞留的尿素、肌酐等对心肌组织产生损伤的代谢毒素直接清除，同时使水钠滞留、电解质紊乱及酸碱平衡失调得到纠正，通过改善内环境，降低心肌前后负荷，调节血压水平，改善血流动力学异常，减少心脏做功，由此来达到改善心功能的作用。尿毒症患者如果合并有心功能不全症状，应尽早透析。临床研究发现，常规血液透析疗法对UCM的心功能不全疗效不佳，若尿毒症患者心功能不稳定，其对常规血液透析耐受性就表现相对较差，在常规血液透析中尿毒症患者血流动力学变化较大，而血液透析滤过则具有一定优势，在其过程中患者血流动力学相对稳定，可维持患者处于心功能稳定状态，可帮助心脏恢复其原有的形态结构，同时在治疗过程中需警惕低血压，通过透析前测量患者体重，结合体重制定合适脱水方案，减少不良事件的发生。

4.2纠正贫血和低蛋白血症纠正贫血可显著改善患者心功能，贫血的主要原因为促红细胞生成素生成减少，故治疗贫血时应以人类重组红细胞生成素(r-HuEPO)为首选。一些研究已经表明，在慢性肾功能衰竭和终末期肾病的患者中，使用促红细胞生成素对贫血部分或完全的校正，可降低心输出量和心率，部分逆转LVH〔20〕的症状，有研究表明促红细胞生成素(EPO)可减少氧自由基产生〔21〕,增强心肌在缺血状态下耐受性，通过氧化还原反应减少心肌损害，维持心肌细胞结构的完整性，减少因心脏疾病死亡的发生率。与此同时,应注意合理营养膳食,必要时可嘱患者进食优质低蛋白静脉补充必需氨基酸，加快蛋白质合成，纠正低蛋白血症，改善患者营养状态。

4.3纠正钙磷代谢紊乱和降低血PTH水平控制富含磷的食物的摄入量，增加钙盐以及加用维生素D并配合血液透析治疗等，可使血磷浓度降低，血钙浓度升高，通过反馈调节进而使PTH分泌下降。控制甲状旁腺功能亢进，血PTH浓度降低后钙在心血管内的堆积减少，从而达到防治心脏血管钙化和心肌纤维化，改善患者心功能〔22〕。

4.4控制LVH及心肌纤维化尿毒症患者心脏病变的病理特点是心室重塑，为了减缓这一病理进程，大量临床实践已证实ACEI可通过抑制RAAS系统减少AngⅡ和ALDO的生成以减轻心肌细胞肥大和心肌问质纤维化，改善心室重塑、阻止心室扩大的发展，延缓心力衰竭恶化，降低心力衰竭患者死亡率。ACEI还可通过抑制ACE而阻止缓激肽(BK)降解以降低胶原合成，增加胶原酶活性，抑制心肌间质纤维化。β受体阻断剂可抑制神经内分泌系统激活，提高左室射血分数，延缓心室重构的发生发展，降低心血管事件的发生率和死亡率。有研究发现第三代β受体阻断剂卡维地洛可显著减少慢性心衰患者CVD事件的发生率和病死率，从而达到增加肾血流灌注及其他肾脏保护效应〔23〕。

4.5内皮素受体拮抗剂内皮素是由调节心血管功能的重要因子，不仅存在内皮细胞也广泛存在于各种组织和细胞，具有最强的收缩血管作用内皮源性血管收缩因子,在慢性肾脏疾病发生发展的过程中起着重要的作用。有临床研究表明，通过使用内皮素受体拮抗剂，在小鼠肾功能衰竭模型治疗中，可使患病小鼠的心肌肥厚得到减轻，肾脏尿蛋白排出减少，同时可延缓左心功能下降〔24〕。这为以后改善慢性 肾脏病患者及肾脏移植患者生存率及生活质量提供了一种可能的治疗途径〔25〕。

4.6肾脏移植同样作为肾脏替代治疗的一种，肾移植是其中最佳的治疗方法〔26〕，其可从源头终结尿毒症心肌病的起始因素，并恢复正常的肾脏功能包括内分泌和代谢，从而使心功能得到恢复，从而改善心脏的功能和形态结构。当患者透析后心功能无明显改善时可考虑肾移植。

4.7心肌能量代谢药物在心力衰竭的治疗中，改善心肌能量代谢进而改善心功能的治疗所起到作用越来越被人们所关心，有研究表明，曲美他嗪通过改善心肌能量代谢稳定内环境，抑制心衰患者的炎症反应，而通过对炎症因子的抑制反过来抑制细胞凋亡，从而改善心肌纤维化减少心肌重构，对慢性肾功能衰竭心肌损害有明显改善作用〔27〕。

5结语

UCM是CKD终末期的最重要的并发症,对CKD 患者的病死率和预后起到重要作用〔28〕。 基于对UCM发病机制、诊断及治疗进行说明,得知尿毒症的心肌损害由各种各样的因素参与,其发病机制多样化,需要多学科综合治疗，同时，有关UCM的深入研究继续深入，有望产生阻断特定细胞内信号通路的靶向治疗，进而可以减轻心肌肥厚和间质纤维化等心肌损害〔29〕， 为UCM的治疗提供了新的思路。

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〔2015-08-10修回〕

(编辑李相军/滕欣航)

第一作者：麻鹏磊(1991-)，男，在读硕士，主要从事冠心病与高血压的基础与临床研究。

〔中图分类号〕R692

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)09-2294-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.09.116

通讯作者：郑杨(1957-)，女，博士生导师，主任医师，教授，主要从事冠心病与高血压的基础与临床研究。