曲美他嗪对非体外循环冠状动脉旁路移植术患者CK、CK-MB及cTnI的影响

宋书田 张楠 杨明 白传明 周继梧 张彬

近年来，心肌表面固定器的发明，非体外循环下的冠脉旁路移植术(of-pump coronary artery bypass，OPCAB)逐渐成为外科治疗冠心病的主流。但研究表明，即使是OPCAB心肌损伤仍不能完全避免[1-2]。曲美他嗪通过改变心肌细胞的有氧代谢途径[3-4]，提高对氧的利用效率，优化心肌细胞的能量代谢，以期降低其再灌注损伤，临床实验证明其为一种有效方法。本研究旨在观察曲美他嗪对OPCAB术后对CK、CK-MB及cTn I的影响，探讨其对OPCAB术后心肌细胞的保护机制。

对象与方法

1.对象：选自2013年5月至2016年6月于本院择期行OPCAB的冠心病患者103例，男68例，女35例，年龄43～75岁，纽约心脏学会(New York Heart Association，NYHA)心功能分级Ⅱ～Ⅲ级，病例入选标准：冠脉造影显示冠心病、冠脉3支病变拟行择期OPCAB术的患者。病例排除标准：冠脉造影显示冠脉单支或双支病变者、合并急慢性肝肾功能不全者、合并慢性阻塞性肺疾病、近期内(1个月)发生心肌梗死、EF＜30％以及急症行OPCAB或中转体外循环下冠脉旁路移植手术的病例。将103例患者随机分为曲美他嗪组(52例)和对照组(51例)，两组的临床特点和桥血管情况比较均差异无统计学意义(P＞0.05，见表1)。

表1 两组患者一般情况的比较

2.研究方法：两组手术均由同一组手术人员完成。在实验组，除接受常规手术前药物治疗外，在手术前7d加用曲美他嗪20mg，tid。直至手术当日清晨。对照组则只接受常规药物治疗。所有患者均在气管插管静吸复合全麻下实施手术。常规经右桡动脉置动脉穿刺管直接监测动脉测压，经右颈内静脉置双腔Arrow静脉穿刺管。胸部正中切口，纵劈胸骨，游离左乳内动脉，同时取大隐静脉或(和)桡动脉。乳内动脉离断后切开心包并悬吊，同时静脉应用肝素1mg/kg体重。采用Guidant心脏表面固定器固定靶血管，切开冠脉后置入分流栓，以7-0 Prolene线连续缝合行端侧吻合。依前降-右冠-回旋顺序行远端吻合。近端吻合采用主动脉侧壁钳钳夹升主动脉，主动脉打孔，修剪桥血管后以6-0 Prolene线行连续端侧吻合。

3.血清标记物检测：分别于诱导前、术后6、12、24h抽取静脉血。采血样2ml，抽血后于30min内在4℃3000r/min，离心10min，取上清，置-70℃下保存，最后集中检测。CK和CK-MB采用速率法经全自动生化分析仪(机器型号为日本日立HITACHI 7600)测定。(CK正常参考值为24～225U/L，CK-MB正常参考值为0～25U/L)。cTnI采用化学发光法经AXSYM自动免疫分析系统测定，(cTnI正常参考值为＜0.2μg/L)。

4.统计学处理：数据处理采用SPSS 13.0统计软件，计量资料采用均数±标准差(±s)表示。组间比较采用t检验，均以a＝0.05为检验水准，P＜0.05有统计学意义。

结 果

1.两组间CK、CK-MB和cTnI水平的比较：两组术前血清中CK、CK-MB和cTnI水平无明显差异，术后均明显升高(见表2)。

2.2组围术期心血管事件的发生情况：2组住院期间主要心血管事件发生率差异无统计学意义。曲美他嗪组发生心绞痛、心律失常、低心排及心肌梗死分别为6例(11.5％)、8例(15.3％)、3例(5.7％)及0例，对照组分别为7例 (13.7％)、8例(15.6％)、4例(7.8％)及1例(1.9％)；曲美他嗪组1例死于术后恶性心律失常，对照组1例死于术后低心排，1例死于术后心肌梗死。2组比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。

讨 论

近年来，对缺血心肌的代谢治疗逐渐成为国内外学者研究的热点，曲美他嗪是近几年来普遍受到人们关注的改善代谢药物，它可以在不增加心肌供氧的前提下，通过改变心肌细胞的有氧代谢途径，提高对氧的利用效率，优化心肌细胞的能量代谢，减轻细胞内酸中毒、钙超载，保护线粒体功能，在细胞水平发挥保护作用，使心肌缺血症状得以缓解，却不对血流动力学产生任何负面影响[5-6]。目前被广泛应用于缺血性心脏病、介入、外科手术，以及其他心血管疾病所导致的心肌损伤等领域。

表2 两组患者CK、CK-MB和cTnI术前与术后比较结果±s)

表2 两组患者CK、CK-MB和cTnI术前与术后比较结果±s)

注：与对照组比较，aP＜0.001，差异有统计学意义

曲美他嗪组(n＝52) 对照组(n＝51)时间CK(U/L) CK-MB(U/L) cTnI(μg/L)CK(U/L) CK-MB(U/L) cTnI(μg/L)术前 67±4 14.5±1.4 0.06±0.03 75±6 16.4±2.6 0.05±0.04术后6h 334±22a 24.5±2.0a 0.21±0.04a 736±145 49.7±11.8 1.20±0.13术后12h 475±26a 31.2±2.6a 1.22±0.59a 1335±263 83.9±18.3 2.35±0.64术后24h 794±60a 32.4±3.3a 0.76±0.41a 1146±215 62.4±12.5 1.75±0.24

随着心脏表面固定器的发明，OPCAB手术开展越来越广泛。大量研究表明，OPCAB手术避免了体外循环所引起的全身炎性反应，更大程度地减少了心肌缺血再灌注损伤以及大量炎性因子的释放，尤其对于高龄、伴有糖尿病、慢性肝、肾功能不全、脑卒中病史的患者更凸现其优点，因而成为当今外科治疗冠心病的主流。然而研究表明即使是OPCAB，心肌损伤仍不能完全避免。

肌酸激酶(CK)主要存在于细胞质和线粒体中，可催化肌酸与ATP之间高能磷酸键转换生成磷酸肌酸和ADP的可逆反应。肌酸激酶同工酶(CK-MB)主要存在于心肌中，是心肌损伤后血清中的特异性强和灵敏度高的生化标志物[7]。心肌肌钙蛋白(cardiac troponin，cTn)是心肌收缩的调节蛋白，调节肌肉的收缩和舒张。存在于心肌收缩蛋白的细肌丝上，由肌钙蛋白I(cTnI)、肌钙蛋白T(cTnT)、肌钙蛋白C(cTnC)三个亚基组成。在细胞膜完整的状态下，血液中不表达cTn I。当心肌遭受缺血-再灌注损伤时，心肌细胞膜结构被破坏时即释放入血。cTnI因其较低的初始灵敏度和较高的特异性而成为诊断微小心肌损伤和判断预后的良好指标[8]。

本研究中曲美他嗪组的CK、CK-MB以及cTnI的释放均较对照组减少，考虑与以下因素有关：心肌缺血缺氧时，酸性代谢产物的产生和潴留导致细胞内酸中毒，细胞内ATP和磷酸肌酸生成减少，游离脂肪酸堆积，大量氧自由基产生，造成心肌细胞损伤。曲美他嗪通过抑制长链3-酮酰基辅酶A硫解酶(3-KAT)，抑制了长链脂肪酸氧化，进而通过增加活化的丙酮酸脱氢酶刺激葡萄糖氧化增加，此过程并不影响三羧酸循环和氧化磷酸化。通过抑制耗氧多的游离脂肪酸氧化，促进葡萄糖氧化，利用有限的氧，产生更多的ATP，有利于细胞内ATP浓度的维持[9]。对于暴露于缺氧环境下的心肌细胞，曲美他嗪还能减少细胞内酸中毒[10]；减少细胞内钠、钙沉积[11]；减轻氧毒性，预防氧自由基引起的膜损害作用[12]，促进心肌细胞的功能恢复[13]。另外它还干预冠脉内血小板的聚集[14]，减少白细胞的浸润[15]，从多方面阻断缺血再灌注造成的损伤，保护心肌细胞。

综上所述，通过我们的研究认为曲美他嗪可通过优化心肌能量代谢抑制OPCAB患者CK、CK-MB及cTnI的释放，减少心肌损伤。

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