碱性调节剂对缬沙坦固体分散体体外溶出度的影响

王　洁，孙　杨，金　刚，于世华，刘治刚

(1.吉林化工学院 化学与制药工程学院，吉林 吉林 132022；2.吉林大地地球物理科学研究院，吉林 长春 130012；3.吉林化工学院 分析测试中心，吉林 吉林 132022)



碱性调节剂对缬沙坦固体分散体体外溶出度的影响

王洁1，孙杨2，金刚1，于世华1，刘治刚3

(1.吉林化工学院 化学与制药工程学院，吉林 吉林 132022；2.吉林大地地球物理科学研究院，吉林 长春 130012；3.吉林化工学院 分析测试中心，吉林 吉林 132022)

摘要：目的：采用溶剂-冷冻干燥法制备缬沙坦(VAL)速释固体分散体(SD)来提高其体外溶出度，并通过添加碱性调节剂来调节药物溶出时周围微环境的pH值，使药物在特定的pH环境下溶解释放，进一步提高SD中药物的溶出速率.方法：以原料药在各辅料水溶液的溶解度及固体分散体的体外溶出度为指标，从聚乙二醇6000(PEG6000)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮K30(PVPK30)中筛选最优载体，确定其最佳比例，并添加适量的碳酸钠(Na2CO3)来进一步调节溶出速率.结果：当以HPMC为载体，Na2CO3为碱性调节剂，且VALHPMCNa2CO3=80 mg80 mg16 mg时，相对于原料药而言溶出速率显著提高，在2 h内累计溶出度百分率可达97%.

关键词：碱性调节剂；固体分散体；缬沙坦；体外溶出度

缬沙坦 (valsartan,VAL)是由戊醇代缬氨酸以氮原子结合联苯三嗪而成的血管紧张素Ⅱ (Ang Ⅱ)受体拮抗剂,具有调节血压、预防新发糖尿病的作用[1-2].由于该药物水溶性差的特性，导致了其生物利用度较低[3]，在临床上的使用受到了限制.一般难溶性药物的口服生物利用度较低，提高药物的溶出度是改善其生物利用度的有效途径.固体分散体(solid dispersion，SD)是将难溶性药物高度分散在水溶性载体材料中，药物以分子、无定形或微晶状态分散存在，可增加药物溶解度，利于提高药物的溶出度[4-5].微环境pH(microenvironment pH，pHM)调控技术是指通过在处方中加入一定量的pHM调节剂(有机酸或碱化剂) 对pHM进行调控，使药物按预设模式释放，而和环境pH 无关[6]，是一种增加药物溶解度的有效手段[7-8].本研究通过将固体分散技术及pHM调控技术联合使用的方式来提高难溶性药物缬沙坦的体外溶出度.

1实验部分

1.1　试剂与仪器

FD5-2.5冷冻干燥机(西盟国际集团)；TGL-20M高速冷冻离心机(湖南湘仪实验室仪器开发有限公司)；SHA-B数显水浴恒温振荡器(常州普天仪器制造有限公司)；RCZ-6B2溶出度仪(上海黄海药检仪器有限公司)；UV-752N紫外分光光度计(上海申光仪器仪表有限公司)；SHJ-4数显磁力搅拌水浴锅(常州赛普实验仪器厂)；85-2恒温磁力加热搅拌器(中国鄄城华鲁电热电器有限公司).

缬沙坦(武汉鑫佳灵生物科技有限公司)；羟丙甲基纤维素(上海晶纯生化科技股份有限公司)；聚乙烯吡咯烷酮(上海源叶生物科技有限公司)；聚乙二醇6000(国际特品公司)；无水碳酸钠(Na2CO3)(天津市永大化学试剂有限公司)；磷酸氢二钾(K2HPO4)(天津市永大化学试剂有限公司)；碳酸氢钠(NaHCO3)(天津市永大化学试剂有限公司)；无水乙醇为分析纯(天津市大茂化学试剂厂).

1.2　实验过程

1.2.1载体及碱性调节剂的选择

配制1%(w/v)的HPMC、PVPK30、PEG6000、Na2CO3、NaHCO3及K2HPO4的水溶液(10 mL)，放入离心管中，将2 g原料药分别加入到上述水溶液及无辅料的蒸馏水中，密封后水浴振荡24 h，离心取上清液用无水乙醇稀释后在250 nm处测吸光度.选取可以提高原料药溶解度的载体及碱性调节剂.

1.2.2缬沙坦固体分散体的制备工艺

精密称取800 mg缬沙坦原料药，用适量无水乙醇超声充分溶解后，再将800 mg载体及160 mg碱性调节剂用适量蒸馏水溶解，将上述两种溶解完全的溶液进行混合，45 ℃下磁力搅拌2 h，除去大部分无水乙醇，置超低温冰箱中迅速冷冻，-56 ℃下冷冻干燥24 h，所得粉末即缬沙坦固体分散体(10份)，进行筛分后，放入40 ℃烘箱中进一步干燥.

1.2.3物理混合物(PM)的制备

精密称取缬沙坦800 mg、载体800 mg及碱性调节剂160 mg放入带盖离心管中，放置在混匀器上振荡处理10 min，既得与固体分散体同一比例的物理混合物(10份).

1.2.4体外溶出度的测定

按药典标准，分别称取VAL原料药、固体分散体及物理混合物粉末(含VAL 80 mg)，采用桨法进行体外溶出度的测定，以900 mL蒸馏水为溶出介质，100 r/min转速下，分别在5、10、15、30、45、60、90、120 min时取5 mL溶液，同时补充5 mL蒸馏水，样品离心，取上清液用无水乙醇稀释后，在250 nm处测吸光度.

2结果与讨论

2.1　制备固体分散体载体及碱性调节剂的选择

对比VAL在蒸馏水及不同辅料水溶液中的溶解度柱形图(图1、图2)可以看出，VAL在HPMC及PVPK30水溶液中的溶解度分别为0.628 mg/mL、0.283 mg/mL，远高于原料药在蒸馏水中的0.226 mg/mL，而PEG6000并没有提高的趋势，药物在其水溶液中的溶解度仅为0.195 mg/mL.相对于VAL在水中的溶解度，在碱性调节剂水溶液中的溶解度都显著升高，且Na2CO3最高，VAL的溶解度可达192.32 mg/mL.因此，将选用HPMC及Na2CO3为最优载体及碱性调节剂来制备SD进一步考查药物的溶出度.

图1　VAL原料药在水中及各载体水溶液中的溶解度

图2　VAL原料药在各碱性调节剂水溶液中的溶解度

2.2　载体及碱性调节剂用量的选择

时间/min图3　VAL及VAL与不同比例HPMC制备的SD在水中的溶解度

时间/min图4　以HPMC为载体添加不同比例Na2CO3制备的固体分散体在水中的溶出度

图5中，对比VAL原料药、PM及SD的溶出度曲线可以看出，SD中药物的累积溶出度远远高于原料药及其PM.进而表明在制备SD时，药物、载体及碱性调节剂之间并不是简单的物理混合，而是这三种成分之间产生了一定的相互作用，进而提高了药物的水溶性.

时间/min图5　VAL、最优处方的PM及SD在水中的溶出度

3结论

使用HPMC为载体，通过采用固体分散技术将难溶性药物缬沙坦制备成固体分散体，药物的的溶出速率得到了显著提高，且随着载体用量的增加，溶出速率加快.碱性调节剂的加入，可以改变药物溶出时微环境的pH值，使碱性依赖性药物缬沙坦溶出初期的溶出速率得到了进一步的提高.该方法不仅可以进一步提高药物的溶出速率，在达到理想溶出结果的同时，碱性调节剂的加入还可以减少载体的使用量，降低了成本.如何采用该方法制备的SD来进一步用于制备生物利用度更高的口服固体剂型是今后将要研究的重点.

参考文献：

[1]Juius S,Kjeldsen SE,Weber M,et al.Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valartan or amolodipine[J].Lancet,2004,363(9426):2022-2031.

[2]Top C,Cingozbay BY,Tereci H,et al.The effects of valsartan on insulin sensitivity in patients with primary hypertension[J].J Int Med Res,2002,30(1):15-20.

[3]Xu WJ,Cao QR,Cui JH.Content determination of valsartan in solid dispersions[J].J Suzhou Univ,2011,5:761-763.

[4]金刚,王洁.提高难溶性药物溶出度方法的研究进展[J].吉林化工学院学报，2013,30(11)：22-24.

[5]金刚,王洁,展瑞岩,等.布洛芬速释固体分散体的制备及体外溶出度研究[J].吉林化工学院学报，2014,31(7):26-28.

[6]SIEPE S,LUECKEL B,KRAMER A,et al.Strategies for design of hydrophilic matrix tablets with controlled microenvironmental pH[J].Int J Pharm,2006,316(1-2):14-20.

[6]TRAN TT,TRAN PH,LEE BJ.Dissolution-modulating mechanism of alkalizers and polymers in a nanoemulsifying solid dispersion containing ionizable and poorly water-soluble drug[J].Eur J Pharm Biopharm,2009,72(1):83-90.

[7]TRAN PH,TRAN HT,LEE BJ.Modulation of microenvironmental pH and crystallinity of ionizable telmisartan using alkalizers in solid dispersions for controlled release[J].J Control Release,2008,129(1):59-65.

Effect on the Dissolution Rate of the Solid Dispersion

of Valsartan by the Alkalizer

WANG Jie1,SUN Yang2,JIN Gang1,YU Shi-hua1,LIU Zhi-gang3

(1.College of Chemical and Pharmaceutical Engineering,Jilin Institute of Chemical Technology,Jilin City 132022,China；2.Jilin Institute of Earth Geophysical Research,Changchun City 130012,China；3.Analysis and Test Center,Jilin Institute of Chemical Technology,Jilin City 132022,China)

Abstract:OBJECTIVE: Prepare the solid dispersions(SD) of valsartan by the solvent-freeze drying method to improve the dissolution rate of the drug.The dissolution rate has been further improved by the alkalizer to modifier the pH,because the drug dissolved in a certain pH environments.METHODS: The solid dispersions of valsartan have been prepared with polyethylene glycol 6000(PEG6000),hydroxypropyl methyl cellulose(HPMC),polyvinyl pyrrolidone (PVPk30) and sodium carbonate (Na2CO3),respectively.The optimal carrier was chose by the solubility and dissolution test.,then the dissolution rate of the drug has been further improved by the Na2CO3.CONCLUSION: The dissolution rate improved to the 97% during 2hours,when used HPMC as the carrier,Na2CO3as the alkalizer and the ratio of VAL HPMCNa2CO3was 1110% in this solid dispersion system.

Key words:alkalizer；solid dispersion；valsartan；in vitro dissolution

文章编号：1007-2853(2015)11-0034-04

作者简介：刘建军(1972-)，男，山东平原人，三明学院副教授，博士，主要从事机械动力学、数字化设计方面的研究.

基金项目：福建省教育厅中青年教师教育科研项目(JA13293)；福建省科技厅重点项目(2012N0023)；福建省教育厅中青年教师教育科研项目(JB13183)

收稿日期：2015-08-20

中图分类号：R 94

文献标志码：A DOI：10.16039/j.cnki.cn22-1249.2015.11.008