危重症患者急性肾损伤的肾脏替代治疗进展

刘晨溪，王 强

作者单位：072750 河北省保定市第二中心医院泌尿外科(刘晨溪)；中国人民解放军第252医院泌尿外科(王强)

·新进展·

危重症患者急性肾损伤的肾脏替代治疗进展

刘晨溪，王 强

作者单位：072750 河北省保定市第二中心医院泌尿外科(刘晨溪)；中国人民解放军第252医院泌尿外科(王强)

【摘要】危重症患者合并急性肾损伤的死亡率高，肾脏替代治疗是有效的治疗和支持手段。然而，目前肾脏替代治疗的时机、剂量、模式等都存在着争议，本文就上述问题的研究现状和进展做一综述。

【关键词】危重病；急性肾损伤；肾脏替代治疗

刘晨溪，王强.危重症患者急性肾损伤的肾脏替代治疗进展[J].中国全科医学，2016，19(4)：489-492.[www.chinagp.net]

Liu CX,Wang Q. Advances in renal replacement therapy for critical ill patients with acute kidney injury[J].Chinese General Practice，2016，19(4)：489-492.

Advances in Renal Replacement Therapy for Critical Ill Patients With Acute Kidney InjuryLIUChen-xi,WANGQiang.DepartmentofUrology，theSecondCentralHospital，Baoding072750，China

【Abstract】The mortality of critical ill patients with acute kidney injury is high,and renal replacement therapy(RRT) is an effective treatment method and supporting measure.However,it is controversial about the timing,dosage and pattern of the therapy.The article made a review of the status and progress of relevant research.

【Key words】Critical ill;Acute kidney injury;Renal replacement therapy

急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)是指肾功能短期内急剧下降。据报道，ICU中AKI的发生率达35%[1]，脓毒症是AKI发生的主要原因，脓毒症休克患者AKI的发生率约为50%[2]，脓毒症合并AKI需要肾脏替代治疗(renal replacement therapy，RRT)患者的死亡率高达60%[3]，给治疗带来很大挑战。RRT是治疗危重症AKI的重要手段，其不仅能够替代肾脏功能，还能通过清除炎性递质发挥免疫调节作用。目前，关于危重症患者AKI的RRT还存在很多争议：如RRT的适应证、开始及停止的时机、RRT的剂量、理想的治疗模式、如何避免透析创伤等，许多观点都需要大规模的研究进行论证。本文对危重症患者AKI的RRT进展进行综述。

1RRT的治疗时机

危重症患者AKI何时开始RRT？何时停止治疗？这些都是悬而未决的问题。目前公认的开始RRT的指征指威胁生命的水、电解质、酸碱平衡紊乱，包括高钾血症、严重的代谢性酸中毒、容量负荷过重、明显的尿毒症症状、中毒。除上述这些情况，还没有在治疗时机方面达成共识。而何时停止RRT，改善全球肾脏病预后组织(kidney disease improving global outcome，KDIGO)则模糊地指出：当肾功能逐渐恢复至可以满足机体需要时考虑停止[4]。

危重症特别是脓毒症合并AKI患者的氮质血症并不突出。有学者提出，为发挥免疫调节而不是肾脏替代作用，可早期行RRT[5]。令人困惑的是，对于早期和晚期划分存在各种分类方法，如根据肌酐、尿素氮水平、尿量、容量负荷状态划分。这增加了临床研究的异质性，也使得研究结果缺乏可比性。PICARD研究是一项基于ICU患者的观察性研究，发现晚期行RRT(尿素氮水平>76 mg/dl)的患者死亡率增加[6]。发表于2011年的一项系统回顾和Meta分析结果显示，早期RRT有助于改善危重症合并AKI患者的生存率。但是，入选研究存在很大异质性，15个研究中只有2个早期的小样本随机对照试验(RCT，样本量分别为71和28例)，此外对于早期和晚期的界定存在很大差别[7]。因为上述局限性，结果并不令人信服。

早期RRT是否能够改善生存率，需要“早期”的统一界定，并通过大规模的RCT证实。目前已有2个正在开展的大型RCT：STARRT-AKI研究[8]由加拿大12家ICU参与，拟纳入危重症合并AKI患者(AKI患者要求符合RIFLE分级的“损伤”级别)，根据心血管系统的序贯器官衰竭评分(sequential organ failure assessment，SOFA)选择间断血液透析(intermittent hemodialysis，IHD)、持续低效透析(sustained low efficiency dialysis，SLED)或连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)模式。早期RRT组在筛选入组后12 h内开始RRT；晚期组在筛选入组后观察7 d，出现下列情况开始RRT：(1)血钾≥6.0 mmol/L；(2)碳酸氢根≤10 mmol/L；(3)氧合指数(PaO2/FiO2)<200；(4)持续AKI>72 h(持续AKI定义为自筛选后血肌酐下降<50%)。另一项是2012年发起的IDEAL-ICU研究[9]，涉及法国24个ICU，计划纳入脓毒症休克合并AKI患者864例(AKI患者要求符合RIFLE分级的“衰竭”级别)。各中心根据情况自由选择和切换IHD、SLED、连续性静脉静脉血液滤过(continuous veno-venous hemofiltration，CVVH)、连续性静脉静脉血液透析(continuous veno-venous hemodialysis，CVVHD)、连续性静脉静脉血液透析滤过(continuous veno-venous haemodiafiltration，CVVHDF)模式。早期RRT组在出现AKI后12 h内开始RRT，晚期RRT组在AKI后48～60 h开始RRT。主要研究终点为90 d死亡率。早期RRT是否能改善危重症合并AKI患者的生存率还有待于上述RCT结果的证实。

目前，对停止RRT的指征鲜少关注，但适时退出RRT对预后至关重要。Uchino等[10]和Wu等[11]发表的两个观察性研究结果均证实，过早停止RRT使死亡率明显增加。停止RRT的过程，不仅仅是简单的中断治疗，还包括治疗模式的转变(如从CRRT过渡至IHD)、减少治疗频率和时间。根据KDIGO指南，肾功能逐渐恢复至可以满足机体需要时停止RRT。然而准确评估正在进行RRT的危重症患者的肾功能十分困难。IHD模式治疗的患者，通过观测2次治疗间歇的尿量、尿肌酐排泄、血清肌酐及尿素氮的变化来评估肾功能。标准剂量的CRRT 48 h后血液中溶质可以达到稳态，此时可以通过测定尿液的内生肌酐清除率评价患者的肾功能[12]。排除利尿剂的干扰，尿量也是评价肾功能恢复的可靠标准。一项纳入529例AKI患者的前瞻性观察研究发现，尿量是停止RRT的有效预测指标[10]。

2RRT的治疗剂量

有关于AKI治疗剂量的争论由来已久。确定AKI患者的RRT剂量，除了考虑小分子物质的清除率，还应结合容量、酸碱平衡、电解质、营养情况。KDIGO的AKI指南(2012)推荐：对于IHD和时间延长的RRT，建议每周Kt/V达到3.9；CRRT时，常用体质量标化的废液流量来反映治疗剂量，由于治疗中断、滤器通透性下降，实际治疗剂量往往低于处方剂量，推荐CRRT废液流量为20～25 ml·kg-1·h-1，为使治疗达标，常提高设定值为25～30 ml·kg-1·h-1。

对于危重症AKI，早期研究结果支持高剂量RRT。2000年Ronco等[13]发表的一项纳入425例危重症合并AKI患者的单中心RCT结果显示，35、45 ml·kg-1·h-12个高剂量组的15 d生存率明显高于低剂量组(20 ml·kg-1·h-1)，亚组分析显示，高剂量RRT在患者中的优势更为显著，随后引发了RRT剂量的争论。然而，迄今为止的3个关于危重症RRT剂量的多中心RCT均没有发现高剂量血液净化能够改善AKI患者的生存率。ATN研究[14]纳入1 124例危重症合并AKI患者，其中脓毒症占68%，平均SOFA为14.5。根据血流动力学情况选择RRT模式(血流动力学不稳定的患者选择CRRT或SLED，血流动力学稳定的患者选择IHD)，随机分为高剂量组和低剂量组。高剂量组每周行6次IHD或SLED或CVVHDF(剂量为35 ml·kg-1·h-1)；低剂量组每周3次IHD或SLED或CVVHDF(剂量为20 ml·kg-1·h-1)。结果提示，高剂量的RRT并没有改善患者60 d生存率和肾功能恢复率。RENAL研究[15]纳入澳大利亚和新西兰35个中心的1 508例危重症合并AKI患者，其中73.9%接受机械通气，脓毒症占49.4%。治疗模式固定为CVVHDF，高低剂量组治疗剂量分别为40、25 ml·kg-1·h-1。高剂量的CRRT并没有降低患者的90 d死亡率(两组死亡率均为44.7%)，而低磷血症发生率明显增加。发表于2013年的IVOIRE研究[16]纳入法国18个ICU的140例脓毒症休克合并AKI患者，分别给予高容量血液滤过(high-volume hemofiltration，HVHF)和标准容量血液滤过(standard-volume hemofiltration，SVHF)，剂量分别为70、35 ml·kg-1·h-1。结果显示，HVHF并没有降低脓毒症休克AKI患者的28 d死亡率，HVHF组和SVHF组的死亡率分别为37.9%、40.8%。

以上3个大型的RCT均证实高剂量RRT并没有改善危重症合并AKI患者的生存率。有学者认为35～40 ml·kg-1·h-1尚未达到高剂量的治疗窗口，加大剂量可能会带来不同的结果。Zhang等[17]通过单中心的RCT，比较HVHF(50 ml·kg-1·h-1)与超高剂量血液滤过(extra high-volume hemofiltration，EHVHF，85 ml·kg-1·h-1)，结果发现对于治疗脓毒症合并AKI，EHVHF并没有改善患者的28、60、90 d生存率。高容量血液净化可有效地清除炎性递质等中分子物质，但并没有最终改善危重症合并AKI患者的预后，其中的影响因素有待于进一步研究。

3RRT模式

目前RRT模式主要有：间断性肾脏替代治疗(intermittent renal replacement therapy，IRRT，以IHD为代表)、CRRT包括CVVH、CVVHD、CVVHDF和介于两者之间的SLED。近年来，针对危重症合并AKI还出现了HVHF、血浆滤过吸附(coupled plasma filtration and adsorption，CPFA)、高截留量血液透析(high cut-off haemodialysis，HCO-HD)及吸附治疗等模式。

与IRRT相比，CRRT对溶质和液体的清除具有缓慢、连续、等渗的特点，对血流动力学的影响较小。因此，对于血流动力学不稳定、容量负荷过重、高分解代谢及脓毒症相关AKI的患者，建议进行CRRT。危重症合并AKI患者即使不考虑血流动力学，CRRT仍具有其他的优势，它可使体温、酸碱平衡和容量维持在更为稳定的状态，而严格的容量控制有助于避免和治疗心力衰竭、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。

一些观察性研究结果显示，CRRT有助于AKI患者肾功能的恢复，减少透析依赖[18-19]。然而迄今为止的RCT都不能证实CRRT在改善AKI患者的生存率方面占有优势。一项包括15个RCT纳入1 550例患者的Meta分析结果提示，CRRT并不能明显改善AKI患者的住院死亡率、ICU死亡率及肾功能恢复率[20]。

多黏菌素B血液灌流是利用吸附的原理清除分子量大或者和蛋白结合紧密的物质(例如脓毒症合并AKI患者体内的内毒素)。体外体内实验均证实，多黏菌素B血液灌流能够吸附内毒素，从而阻断内毒素诱发炎性瀑布反应，减轻组织器官损伤。在日本这项技术已经广泛用于脓毒症的治疗。EUPHAS研究[21]是一项多黏菌素B血液灌流的RCT，在意大利的10家ICU中开展，观察腹部外科严重脓毒症和脓毒症休克患者，发现多黏菌素B吸附柱治疗明显改善患者的平均动脉压(MAP)、氧合指数、SOFA及28 d死亡率，并减少血管活性药物的用量。

4RRT导致的丢失综合征(depletion syndrome)

随着RRT在危重症合并AKI患者中的广泛应用，带来的并发症问题也逐渐凸显。RCT证实，CRRT与IHD相比并没有使危重症合并AKI患者的死亡率得到改善，可能是因为CRRT的不良反应抵消了其正面作用[22]。为提高认识、早期治疗，20世纪末提出了“透析创伤”的概念[22]，指RRT中出现的所有不良反应，包括有用物质的丢失、影响血流动力学、导管和体外循环通路并发症、液体控制失常等。其中技术相关并发症可以通过提高医疗、护理质量来减少，但是一些代谢相关并发症，特别是有用物质的丢失——丢失综合征是不可避免的，而且随着CRRT剂量的增加而增加，并不能完全得到补充。

CRRT导致显著的氨基酸丢失。ICU中AKI患者摄入不足，存在高分解代谢，再加上CRRT导致的丢失，容易导致负氮平衡。CRRT每日氨基酸(分子量为75～215 D)丢失量可达10～29 g，谷氨酰胺每日丢失量可达6.8 g。为维持正氮平衡，建议行CRRT的AKI患者蛋白质摄入1.5～1.8 g·kg-1·d-1，谷氨酰胺摄入0.3～0.6 g·kg-1·d-1[23]。

CRRT还存在碳水化合物和热量丢失的问题，并且治疗剂量与低体温的发生率呈正相关。低体温增加热量丢失和氧耗，影响白细胞功能、凝血功能，使血管收缩、血压升高。为预防低体温，建议使用加热装置，使体温保持在37 ℃以上。推荐CRRT时非蛋白热卡摄入25～35 kcal·kg-1·d-1，其中2/3由碳水化合物提供，葡萄糖摄入<5 g·kg-1·d-1，另外1/3热卡由脂类提供[23]。水溶性维生素和微量元素的丢失受蛋白结合率、分布容积、体液稀释、置换液/透析液成分的影响。因每日丢失维生素C 58 mg，叶酸290 μg，肠内或肠外营养补充需大于清除，推荐每日补充维生素B12 mg、维生素B22 mg、维生素B320 mg、维生素B510 mg、维生素B124 mg、维生素H 200 mg、叶酸1 mg[23]。随着研究的深入和营养制剂的发展，危重症营养支持的目的也不单是能够满足于供给细胞代谢所需的能量与营养底物、维持组织器官的结构与功能，还希望通过一些具有特殊药理作用的营养素来影响应激状态下体内炎性反应和免疫功能。如谷胱甘肽和ω-3多聚不饱和脂肪酸可减轻氧化应激，发挥免疫调节作用。

RRT还增加了药物(包括抗生素)的清除，清除率取决于治疗模式、种群差异、透析膜材料。尽管认识到特别药物(如抗菌药物)对危重症患者预后的重要影响，RRT中大量药物的清除仍是未知的。研究报告了各种药物在RRT中可显著地丢失[24]。但是，因为RRT设置参数的差异、研究人群的异质性、药物和滤过膜的不同作用，药物的丢失量差异较大。一般来说，低蛋白结合力、低分布容积和通过肾脏清除代谢的药物受CRRT影响大。因此，需要识别哪种药物可显著地被RRT清除，来减少剂量不足的风险。

5小结

RRT是危重症合并AKI的有效治疗和支持手段。关于RRT的争议问题还有待于证据充分的RCT来证实。掌握合适的治疗时机、剂量、模式，减少和及时补充有用物质的丢失，避免RRT的不良反应，将有助于改善危重症合并AKI患者的生存率。

作者贡献：刘晨溪撰写论文、成文并对文章负责；王强进行文献检索、质量控制与审校。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：闫行敏)

(收稿日期：2015-10-20；修回日期：2015-12-27)

【中图分类号】R 692

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.04.029

通信作者：刘晨溪，072750 河北省保定市第二中心医院泌尿外科；E-mail：doctor_liuchenxi@163.com