人前列腺癌淋巴转移动物模型的研究进展

张树江，孙祖越（.上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室，中国生育调节药物毒理检测中心，上海 200032；2.复旦大学药学院，上海 200032）

人前列腺癌淋巴转移动物模型的研究进展

张树江1，2，孙祖越1
（1.上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室，中国生育调节药物毒理检测中心，上海 200032；2.复旦大学药学院，上海 200032）

前列腺癌是美国男性人群中最常见的恶性肿瘤，在我国的发病率也呈明显上升趋势。前列腺癌淋巴结转移强烈预示存在远端器官转移并且预后不佳。前列腺癌淋巴转移动物模型可以应用于研究前列腺癌的发病机制和转移机制，并评价前列腺癌淋巴转移潜在新防治措施的有效性。本文综述了常用的人前列腺癌淋巴转移动物模型，包括异种移植小鼠模型、遗传工程小鼠模型、大鼠模型和犬模型，阐述了这些模型的功能、特点、优势和不足，介绍了肿瘤干细胞在此模型中的应用和此模型的常用检测方法，并指出亟待解决的重点问题。

前列腺癌；肿瘤转移；淋巴转移；动物模型；干细胞

前列腺癌是全球范围男性第2位高发恶性肿瘤，肿瘤相关死亡率位于第6位［1］。在美国，前列腺癌是男性发病率最高的恶性肿瘤，死亡率仅次于肺癌，2014年发病人数和死亡人数分别为233 000和29 480［2］。中国前列腺癌发病率和死亡率相对较低，但近年快速增长，2009年发病率和死亡率分别已达到9.92人/10万人和4.19人/10万人，成为男性泌尿生殖系统发病率和死亡率均最高的肿瘤，应引起充分重视［3］。前列腺癌淋巴转移与血液转移高度相关，淋巴结转移强烈预示存在远端器官转移并且预后不佳［4-5］。与细胞模型相比，动物模型能更好地体现肿瘤发生和发展过程中肿瘤微环境复杂的细胞和（或）分子相互作用。前列腺癌机制的研究和有效防治药物的发展依赖于能否获得可以很好模拟人体肿瘤特征的前列腺癌动物模型［6-7］，发生前列腺癌淋巴转移的常见动物模型包括小鼠模型、大鼠模型和犬模型。

1　前列腺癌淋巴转移异种移植小鼠模型

小鼠对化学诱导前列腺癌具有抵抗性，前列腺癌淋巴转移小鼠模型主要分为两大类：异种移植小鼠模型和遗传工程小鼠（genetically engineered mouse，GEM）模型。人前列腺癌异种移植小鼠模型是将人前列腺癌癌细胞或组织移植到宿主小鼠，最常见的移植方式是将人前列腺癌细胞移植到免疫功能不全小鼠（裸鼠或严重联合免疫缺陷小鼠）的皮下或者原位注射到前列腺［6］。皮下异种移植的优势是容易生成肿瘤，易于控制和重复，然而传统皮下异种移植模型难以实现肿瘤转移；原位异种移植则可以弥补此不足，可明显促进转移，而且前列腺癌生长的微环境更加接近真实情况，可以对它与基质的相互作用进行研究［6］。Rembrink等［8］将LNCaP细胞和PC-3细胞裸鼠原位移植和皮下注射的肿瘤转移情况进行了比较，发现与皮下注射相比，原位移植肿瘤发生率和淋巴结转移率均明显增加，提示肿瘤生长和转移需要合适的微环境，原位移植能够增强肿瘤的发生和转移。Chu等［9］用PC-3M细胞原位移植裸鼠2个月后，分离小鼠的原发肿瘤细胞（PC-3M-PRO）和淋巴结转移肿瘤细胞（PC-3MLN）。体外实验表明，PC-3M-LN浸润能力和黏附能力更强；基因芯片和RT-PCR分析显示，PC-3MLN的转移相关基因含量和转录水平均增加，提示PC-3M细胞裸鼠原位移植后，淋巴结转移细胞为原发肿瘤中发生特定遗传改变的细胞亚群，其生存和生长能力更强。

另一种异种移植方式是共异种移植，即将2种细胞，比如上皮细胞（良性或恶性）与间叶细胞混合后种植到免疫功能不全小鼠的皮下或肾被膜下，可用于研究2个或多个因素对前列腺癌和肿瘤微环境的影响。其他异种移植方式还有移植人的前列腺癌组织到免疫缺陷小鼠，在缺乏细胞系的情况下，这种模型可以提供更多有价值的前列腺癌模型，以对治疗方法进行评价。小鼠前列腺癌同种移植模型是将小鼠前列腺癌细胞移植到免疫功能健全的同系小鼠，这是研究免疫疗法的主要模型，因为免疫疗法需要完整的免疫系统，这种模型也可用于研究肿瘤微环境的免疫细胞在肿瘤进展和治疗抵抗中的作用［6，10］。前列腺癌淋巴转移异种移植小鼠模型可用来研究人前列腺癌的发病机制和转移机制，并以相对快速和低成本的方式评价前列腺癌的治疗方法。它们的主要缺陷是因为这些模型的移植肿瘤细胞或组织基本都起源于恶性肿瘤，它们可能不能反映损伤起始阶段或进展缓慢损伤的生物过程；而且不确定它们是否适用于预防性研究；最后，几乎所有模型的肿瘤微环境都不能完全模拟真实情况，例如位置（皮下或肾被膜下）差异和（或）宿主免疫系统功能不完善，而免疫功能可能对治疗效果和毒性效应有调节作用。

2　前列腺癌淋巴转移遗传工程小鼠模型

前列腺癌淋巴转移GEM模型通常是通过probasin（PB）或其他前列腺特异启动子使前列腺组织限制性表达某些癌基因，或者是通过前列腺特异启动子调控Cre重组酶使前列腺组织限制性地不表达某些抑癌基因，从而产生可以模拟人前列腺癌淋巴转移的某些特定遗传损伤，最终导致小鼠产生前列腺癌淋巴转移［11］。由于每种人前列腺癌淋巴转移GEM模型均通过特异遗传改变使小鼠产生了自发罕见的前列腺癌，并有淋巴结转移，而且肿瘤发生潜伏期相对较短，因此可应用于分析特定基因在肿瘤发生和进展中的生物学作用和机制，也为前列腺癌靶向治疗提供了一个有效工具。由于GEM模型可以发生免疫系统功能完善动物前列腺癌进展的一系列事件，包括前列腺上皮内瘤（prostatein⁃traepithelial neoplasia，PIN）、原发性前列腺癌、浸润性前列腺癌以及转移性前列腺癌等，因而可以应用于对化学预防进行的评价研究。GEM模型的主要缺陷是小鼠前列腺和其他组织与人类有很多可能会影响模型表型的生物学差异，例如GEM模型癌变多起始于性成熟期，其年龄相关肿瘤微环境改变与人前列腺癌不一致，新一代模型的Cre重组酶是由化学试剂诱导活化，这可以使肿瘤形成阶段延后，使小鼠年龄相关改变谱与人类部分重叠［11］。另外，与异种移植模型相比，GEM模型通常成本更高，建模周期更长，这也在实际工作中限制了其使用。

第一个小鼠前列腺转基因腺癌（transgenic ad⁃enocarcinoma of the mouse prostate，TRAMP）小鼠模型是通过使C57BL/6小鼠前列腺上皮转染并表达猴空泡病毒40（simian virus 40，SV40）癌基因制备的。在这个模型中，SV40病毒大T抗原（large T antigen，Tag）和小T抗原（small t antigen，tag）由大鼠来源的前列腺特异PB启动子调控表达［12］。SV40 Tag是一个强有力的促癌蛋白，通过抑制抑癌蛋白pRB和P53发挥作用［12］。TRAMP模型可快速发生前列腺肿瘤，并且具有多种与人前列腺癌类似的特征，例如淋巴结、肺和骨等远端器官转移、去势抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC）演变和神经内分泌型分化等，因此已广泛应用于前列腺癌的研究［14-15］。此模型存在不足，即由于PB启动子是受雄激素调控的，TRAMP模型去势后前列腺癌进展减缓，这有可能是由去势引起雄激素水平下降，从而使PB活性下降，进而SV40Tag表达下调间接导致的，这使得该模型“前列腺癌的雄激素依赖性”可能与人类无相关性。大PB启动子（large PB promoter，LPB）-Tag模型，即LADY模型在病理上类似于TRAMP模型，LPB只用于调控Tag表达，导致10周龄小鼠发生前列腺增生和PIN，20周龄小鼠发生重度上皮异常增生和前列腺癌，但较少发生远端器官转移［16］。

多项研究显示，高达30%的前列腺癌患者MYC基因拷贝数增加，MYC诱导癌变的可能机制是促进细胞增殖［17］。弱PB启动子调控的转基因小鼠Myc表达水平低（Lo-Myc），强PB启动子（androgenresponsive regions PB，ARR2PB）调控的转基因小鼠Myc表达水平高（Hi-Myc），基于整合这2种启动子建立了Myc表达水平不同的2种转基因小鼠：Hi-Myc转基因小鼠（2周龄检测到PIN，3～6月龄进展为浸润性腺癌）和Lo-Myc转基因小鼠（PIN出现于4周龄，浸润性腺癌出现于10～12月龄），这2种模型的部分肿瘤组织存在淋巴管浸润，提示Myc水平可能会影响疾病的进程［17-18］。与PB启动子相比，ARR2PB启动子可在更多小鼠品系成功建立转染基因高度表达的模型；ARR2PB启动子更短，可以与病毒载体的所有转染基因相连，应用于前列腺癌的基因疗法；除雄激素外，糖皮质激素也可以调控该启动子，使它成为CRPC研究的有力工具［18］。与SV40 Tag模型相比，myc转基因前列腺癌小鼠模型具有明显优势。首先，PIN和癌变组织的病理特征为腺泡上皮主细胞型腺癌，是人前列腺癌的主要类型，而多种Tag模型均为神经内分泌型损伤，此类损伤仅约占人前列腺癌患者的0.1%。其次，此模型小鼠PIN100%会进展为浸润性腺癌，因而适用于PIN到前列腺癌进展过程的研究和抗前列腺癌新药的临床前疗效评价。此外，SV40 Tag与人前列腺癌的相关性并不天然存在，它靶向的部分通路在人前列腺癌进展中未发挥作用［7，17］。

人类癌症的发生和发展通常与抑癌基因的突变或缺失有关，已经建立了多种改变抑癌基因的转基因小鼠模型。抑癌基因磷酸酶及张力蛋白同源基因（phosphatase and tensin homologue，PTEN）的突变/缺失与多种肿瘤有关，并且与前列腺癌的相关性更大，局限性前列腺癌出现至少1个PTEN等位基因缺失或突变的概率为70%～80%，而PTEN完全缺失通常与恶性癌变和转移有关［7，19-20］。Wang等［7］建立的前列腺特异pten敲除前列腺癌小鼠模型形成了类似人的疾病进程：从PIN到浸润性腺癌，最后进展为转移癌，发生了淋巴结和肺转移；在病理上也与多数人前列腺癌一致，均为腺泡上皮主细胞型腺癌，因而该小鼠模型为前列腺癌的分子机制研究和靶向治疗提供了一个有用工具。Trotman等［19］建立了PTEN活性逐渐降低的pten亚等位基因突变小鼠系列：ptenhy/+＞pten+/-＞ptenhy/-＞pten前列腺条件性敲除（PTEN prostate conditional knockout，ptenpc）突变小鼠。结果显示，PTEN的失活程度以剂量依赖的方式决定前列腺癌的发病率、潜伏期、进展和生物过程，PTEN水平会影响关键的下游靶标，例如蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/ Ak），p27Kip1，哺乳动物雷帕霉素靶分子和叉形头转录因子O3。由此说明，PTEN是前列腺癌抑制剂，PTEN水平和PTEN失活程度的轻微改变是前列腺肿瘤发生和进展的一个关键性决定因素。

前列腺癌的进展经常需要多种遗传损伤共同存在，例如，从PIN进展为前列腺癌（病理检查显示发生细胞浸润）很可能需要多个基因发生改变。P53和视网膜母细胞瘤（retinoblastoma，Rb）抑癌蛋白是经典的肿瘤抑制蛋白，前列腺癌早期病变即可能发生p53突变，而且后者常与前列腺癌转移和CRPC表型相关；至少1/3前列腺癌患者发生Rb杂合缺失［21］。与条件性沉默p53或Rb均只导致PIN不同，这2个基因同时失活会导致浸润和高度转移前列腺癌，转移部位与人比较相似，包括局部淋巴结、肝和肺，且与人晚期前列腺癌有许多相似的功能和分子特性，这与SV40 Tag大多诱导神经内分泌型前列腺癌不同，因此该模型是研究前列腺癌病理、基因-表型的相互关系以及预防、诊断和治疗药物临床前评价的一个有用工具［21］。Cho等［22］将Luc.Cre慢病毒直接注射到PtenloxP/loxP；Trp53loxP/loxP转基因小鼠前列腺，得到pten和p53联合缺失小鼠，4个月后50%以上小鼠发生远端器官转移，例如淋巴结（纵隔、腰椎和尾）、脾、肝、胰和肺等，与传统GEM相比，该模型更加快速地建立了具有稳定遗传改变的前列腺癌转移模型。同样，前列腺单独缺失转移抑制基因Akap12导致前列腺增生，而联合缺失Akap12和Rb小鼠8月龄时发生PIN，18个月后未发生恶变，但83%小鼠显示骨盆和腹股沟引流淋巴结转移，提示前列腺癌淋巴结转移可能是一个早期事件［23］。Nkx3-1是前列腺特异表达同源框基因，Nkx3.1+/-；pten+/-小鼠6月龄发生重度前列腺上皮内瘤（high-grade prostatic intraepithelial neopla⁃sia，HGPIN），12月龄发生浸润性腺癌，并有髂淋巴结转移；组织病理检查显示，转移灶通常位于淋巴结被膜下，有明显的前列腺腺管结构，常充满分泌物质，雄激素受体强阳性，这与人前列腺癌淋巴结转移相似［24］。成纤维母细胞生长因子8（fibroblast growth factor 8，FGF8）共有4种亚型，其中亚型b转化能力和致瘤性最强，在PIN、前列腺癌及CRPC等前列腺均有不同程度的表达增加［20］。Zhong等［20］建立了前列腺特异组合Fgf8b转基因和pten单倍剂量不足小鼠模型，这个模型发生了前列腺癌，且有明显淋巴结转移，然而如只有其中单个基因缺陷的小鼠模型最终只进展到HGPIN。这个研究显示，FGF8b生长因子和PTEN调控通路在前列腺肿瘤形成中有协同作用。

3　肿瘤干细胞在前列腺癌淋巴转移小鼠模型研究中的应用

肿瘤干细胞（cancer stem cells，CSC）是一群具有干性的肿瘤细胞，可能起源于正常组织干细胞的致癌性转化，能够自我更新、增殖分化形成肿瘤细胞以维持肿瘤体积；对常规抗肿瘤药物不敏感，导致肿瘤在常规化疗消灭大部分普通肿瘤细胞后一段时间复发；并在肿瘤转移中起重要作用。因此，CSC的干性引起了实体瘤的发生、平衡、进展、转移和复发［25-27］。CSC模型可以解释CRPC对传统肿瘤治疗方法的抵抗性，因为CSC对雄激素不敏感，少量治疗抵抗CSC会在治疗停止后重新增殖分化，导致肿瘤持续生长［27-28］。前列腺癌中有一个CSC亚群，约占前列腺肿瘤细胞的0.1%，与肿瘤恶性程度无相关性，前列腺癌干细胞的鉴定为肿瘤形成过程的研究和干细胞靶向治疗的发展提供了有力工具［25，29］。细胞系异种移植模型是应用最广泛的动物模型，可以应用于研究前列腺癌细胞生存和生长的基本通路和分子机制，但由于多数细胞系来源于晚期癌症或转移癌，所以此模型不适合研究可以引起健康组织恶性转化的遗传或表观遗传改变。GEM模型克服了这个缺陷，可以应用于研究能导致疾病发生和发展的基因或信号通路改变，但是建立模型需要复杂的繁殖策略和多次交配，建模周期长而且成本高，并且不可应用人体组织作为平行对照试验。而前列腺癌CSC动物模型的优势在于，比GEM模型明显缩短建模时间和降低成本，可以有效研究多种基因组合的效应，而且可以使用人或小鼠组织作为平行研究［30］。

Lawson等［31］从C57BL/6小鼠前列腺分离出LSC（Lin-Sca-1+CD49fhi）基细胞，体外自我更新能力增加＞60倍，SCID小鼠皮下注射8～16周，5～8周后形成了具有基细胞和主细胞的前列腺腺管结构，确定了分离出的此类细胞具有干细胞多向分化性，这些细胞位于前列腺近尿道区基细胞层，即已被鉴定的前列腺干细胞壁龛。Mulholland等［28］用流式细胞术（flow cytometry，FCM）分离前列腺特异pten敲除前列腺癌小鼠模型LSC细胞，在体外可以形成肿瘤样球体，体内移植会形成前列腺肿瘤，显示这是一群肿瘤启动细胞，与前列腺癌的进展有相关性。Lawson等［32］的研究显示，LSC细胞发生遗传改变可以有效地导致多个模型肿瘤发生，例如过表达表达序列标签相关基因-1或激活Akt信号可以导致PIN，而联合激活AKT和雄激素受体信号可以导致前列腺癌，显示基细胞干细胞可能是前列腺癌发生的一个有效靶细胞。去势后部分前列腺腺泡上皮主细胞表达Nkx3-1（castration-resistant Nkx3.1-ex⁃pressing cells，CARN），体内实验显示，CARN可以自我更新和双向分化为基细胞和主细胞；单细胞免疫缺陷小鼠肾被膜下移植实验显示，可以重新构建前列腺腺管结构，CARN靶向敲除pten，导致补充雄激素，使前列腺再生后快速发生HGPIN和癌变。由此可见，CARN是一个位于腺泡上皮的主细胞干细胞群，是前列腺癌癌基因转化的有效靶标［27，33］。Mulholland等［34］从C+：k-rasL/W，C+：ptenL/L和C+：ptenL/L：k-rasL/W小鼠分离出LSC细胞，体外形成球体3代后分离细胞，原位注射约2×103个细胞到NOD：SCID：IL2rγ敲除小鼠前列腺前叶，结果显示，3～4周后只有C+：ptenL/L：k-rasL/W球体细胞发生了低分化癌变，并发生了淋巴结、肺和肝等器官的广泛转移，提示前列腺癌CSC原位移植模型发生转移需要PTEN/磷脂酰肌醇3-激酶和RAS/丝裂原活化蛋白激酶通路共同改变。

4　前列腺癌淋巴转移其他物种模型

小鼠前列腺解剖结构与人明显不同：人前列腺是一个单叶栗形器官，没有明显分叶结构，以尿道为中心，依次分为中央带（25%）、移行带（5%）和外周带（70%）3个环形区带，前列腺癌主要发生在外周带；而小鼠前列腺分为前叶、侧叶、背叶和腹叶等4对叶区，背外侧叶与人前列腺外周带相关性最高，小鼠不会自发形成前列腺癌，也不会产生前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）［15，35］。小鼠前列腺癌模型不能应用于人特异诊治药物的评价，如抗人蛋白单克隆抗体［15］。虽然GEM模型是前列腺癌机制研究的有效工具，但由于GEM模型通常成本高，建模周期长，而且对干预措施的预测价值不确定，因此不适合应用于防治药物的发现和评价［15］。基于小鼠模型的诸多不足，有必要研究其他物种的模型以进行替代或补充。与小鼠相比，大鼠的优势是前列腺体积明显增大；劣势是用于肿瘤研究的分析试剂和用于杂交的基因工程大鼠种类明显较少。使用雄性激素和（或）遗传毒性化合物可以诱发大鼠前列腺癌，例如Wistar大鼠长期摄入雄性激素和N-甲基亚硝基脲会导致浸润性前列腺癌，部分会产生淋巴结和肺转移。诱导前列腺癌大鼠模型的缺陷是建立肿瘤的周期很长，而且它们的浸润性癌经常侵袭精囊腺，其实际意义还不清楚［36］。

人和犬前列腺有共同的胚胎来源，犬自发前列腺癌相对较普遍，发病率为0.2%～0.6%，这为前列腺癌机制研究提供了潜在的天然模型［37］。但犬前列腺细胞不产生PSA，多数犬前列腺癌不表达雄激素受体，对雄激素不敏感，而且与小鼠相比，不容易进行遗传物质操作。需要注意的是，很多人前列腺癌是微小的、低恶性程度的、进程慢的肿瘤，可能最终不会导致死亡；而多数犬前列腺癌是进程快、预后差的肿瘤，会同时发生骨转移和CRPC。因此后者可能是研究人恶性前列腺癌和CRPC的一个很好的模型［37］。由于犬自发前列腺癌发病率低，潜伏期长，这限制了此自发模型的使用，犬前列腺癌细胞系同种移植模型可以弥补此缺陷。Anidjar等［38］连续10 d给犬注射环孢素A（cyclosporine A，CyA）15 mg·kg-1以抑制犬免疫反应，然后原位移植犬前列腺癌细胞DPC-1，继续注射相同剂量CyA 1～13周，不同时间组所有犬均发生了前列腺肿瘤，而且有局部淋巴结转移，显示CyA抑制免疫功能是肿瘤发生的先决条件，但肿瘤的生长和转移对维持时间要求不高。Keller等［39］给5只犬注射CyA抑制其免疫功能后，将犬前列腺癌细胞Ace-1原位移植到犬前列腺被膜下或前列腺实质，根据肿瘤大小、尿道挤压程度和整体健康状况，2～6周后对犬实施安乐死，病理检测显示1/2犬发生了局部淋巴结和肺转移，4只发生前列腺实质肿瘤，1只发生前列腺被膜下肿瘤，转移淋巴结皮质有散在结节，常伴随中心坏死，提示前列腺实质更有利于癌细胞的转移。

5　前列腺癌淋巴转移动物模型的检测

全身荧光成像系统是将肿瘤细胞标记红色荧光蛋白（red fluorescent protein，RFP）或绿色荧光蛋白（green fluorescentprotein，GFP）后，实时活体监测肿瘤细胞的生长、进展及淋巴结等器官随后转移的技术，此系统能够灵敏、动态地检测到微观的肿瘤生长情况，可应用于前列腺癌早期转移的研究和抗转移性前列腺癌新药的实时评价［40］。此系统较传统检测方法的优势在于：传统评价药物的终点通常是生成大块肿瘤组织或动物死亡，而此模型可快速提供肿瘤细胞生长的时间空间变化信息，这不仅简化了实验过程，为潜在的干预措施提供了一个定量的快速评价，而且明显减轻了动物痛苦，减少了实验动物数量，符合动物福利的要求。荧光成像技术鉴定出存在肿瘤淋巴结转移后，最终还需要病理和免疫组化检查，以对肿瘤淋巴结转移的性质和程度进行确认。另外，对淋巴结肿瘤转移灶进行前列腺细胞分子标志物的检测，可以对它的起源（如，是否起源于前列腺，起源于哪种细胞）进行确证。

荧光素酶报告系统是另一种无创整体动物成像方法，转染荧光素酶报告基因的肿瘤细胞可以表达荧光素酶，进而催化荧光素底物产生生物荧光，此系统通过检测生物荧光以对肿瘤细胞进行监测。此系统与全身荧光成像系统相比，优势在于生物发光技术比荧光成像更敏感，主要是因为荧光素酶催化底物使信号放大，并且荧光成像会被自体荧光造成的背景信号干扰，使其敏感性降低［41］。劣势在于为获得足够的光量子，荧光素酶报告技术需要麻醉动物以限制其活动，并且需要避光检测，这些限制因素可能会影响检测结果。而RFP/GFP的信号更强，因此可以检测没有活动限制的动物；激发光波长较长，不会淬灭荧光，因此检测期限更长。与GFP相比，长波RFP的散射和分子吸收明显降低，因此敏感性更高。由于这2种无创成像技术检测的是能量较低的光子，因此穿透力只有几个厘米，可应用于小鼠等小型动物（如兔子），不适用于研究大型动物或人体较深的组织器官，内窥镜或术中观察可以解决此缺陷。由于光子广泛分散，发光成像空间分辨率低（1～2 mm），所以较难准确定位肿瘤位置，复合成像技术可以弥补这个缺陷，例如PET/CT联合发光成像［4］。

6　结语

人和动物自发前列腺癌淋巴转移均是一个非常漫长的过程，动物模型的目的之一便是缩短潜伏期，以提高效率，降低成本。人前列腺癌淋巴转移动物模型可以应用于研究前列腺癌的发病机制和转移机制，并评价前列腺癌淋巴转移潜在预防或治疗新措施的有效性。人前列腺癌CSC的发现为前列腺癌的彻底根治提供了新的线索。人前列腺癌淋巴转移动物模型仍然存在关键问题，即研究淋巴转移的前列腺癌动物模型仍然较少，多数动物模型只将淋巴管浸润或淋巴结转移作为伴随观察终点，较少进行深入研究。前列腺癌是多种细胞受复杂因素影响生长失调的疾病，这些因素包括遗传因素、细胞生长的微环境和宿主生活的宏观环境等，需要进一步研究以更好地确定这些交互作用，其中很多因素是潜在的治疗靶点。由于人前列腺癌淋巴转移的复杂性，没有一个模型可以完全包含人疾病进程的所有分子和病理事件，每种特定动物模型可能只代表一个特定子类，而且有自身的优点和缺陷，在实际工作中应根据研究需要选择最适合的模型。

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Animal models of human prostate cancer lymphatic metastasis：a review

ZHANG Shu-jiang1，2，SUN Zu-yue1
（1.Department of Pharmacology and Toxicology，Shanghai Institute of Planned Parenthood Research，National Evaluation Center for the Toxicology of Fertility Regulating Drugs，Shanghai 200032，China；2.Pharmacy School，Fudan University，Shanghai 200032，China）

Prostate cancer is the most common cancer among males in the United states，and the incidence has risen dramatically in recent years in China.Lymph node metastasis is a strong predictor of the metastatic potential and poor outcome of prostate cancer.Animal models of human prostate cancer lymphatic metastasis can be used to study the pathogenesis and metastatic mechanisms of prostate cancer，and evaluate the efficacy of new drugs for lymphatic metastasis of prostate cancer.This paper reviews commonly-used animal models of human prostate cancer lymphatic metastasis，including xenograft mouse models，genetically engineered mouse models，rat models and canine models，analyzes their advantages and disadvantages，presents their functions and characteristics，introduces the applications of cancer stem cells in these models and test methods of these models，and highlights the main problems to be solved.

prostate cancer；neoplasm metastasis；lymphatic metastasis；animal models；stem cells

The project supported by Science and Technolog Commission of Shanghai Research and Development Public Service Platform（13DZ2291300）；and Shanghai Laboratory Animal Innovation Action Plan（14140901302）

SUN Zu-yue，E-mail：sunzy64@163.com，Tel：（021）64043044

R966

A

1000-3002（2016）03-0278-08

10.3867/j.issn.1000-3002.2016.03.015

2015-04-20 接受日期：2016-01-19）

（本文编辑：齐春会）

上海市科委研发公共服务平台（13DZ2291300）；上海市实验动物创新行动计划（14140901302）

张树江，男，博士研究生，主要从事前列腺癌药理毒理学研究；孙祖越，男，博士，研究员，博士研究生导师，主要从事药物生殖药理毒理学研究、新药临床前安全性评价和前列腺疾病药理毒理学研究。

孙祖越，E-mail：sunzy64@163.com，Tel：（021）64043044